Team Boukamp: UV-induzierte Hautkrebsentwicklung und Hautalterung

Teamleiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Petra Boukamp

Postdoc:
Dr. Elizabeth Pavez Loriè

Doktoranden:
Katharina Janke

Masterstudentin:
Andrea Ximena Riscanevo Gonzalez

Forschungsprofil

Das Team von Prof. Petra Boukamp untersucht die Prozesse der Carcinogenese (Krebsentwicklung) und des Alterns in der Haut. Dazu werden eigens dafür entwickelte Langzeit-Hautmodelle eingesetzt. Bevor das Team 2015 an das IUF kam, hat Petra Boukamp in ihrer Abteilung am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg mehrere Jahrzehnte auf den Gebieten der Hautbiologie und Hautkrebsentwicklung gearbeitet.

Forschungsschwerpunkt des Teams ist es, die zugrundeliegende Mechanismen zu verstehen, die aufgrund genetischer und umweltinduzierter Veränderungen zu Störungen in Regeneration und Homöostase der Haut beitragen und speziell solche zu identifizieren, die zur Hautkrebsentstehung führen. Ein Fokus dabei waren chromosomale Veränderungen und deren Entstehungsmodus (UV-induzierte Telomerverkürzung bzw. Induktion von Telomeraggregaten), sowie die Rolle spezifischer Mutationen. Ein weiterer Fokus, der auch weiterhin im Vordergrund steht, liegt auf der Entwicklung entsprechender in vitro Modelle im Bereich „Bioengineering“. Die ersten 3D organotypischen Kulturmodelle wurden mit dem Ziel entwickelt, die Struktur und Regulationsmechanismen der menschlichen Haut zu untersuchen, insbesondere im Hinblick auf die Epidermis und die menschliche epidermale Stammzelle als Garanten für die lebenslange Regenerationsfähigkeit. Die frühen Modelle basierten auf deepidermalisierter Dermis und Hydrogelen. Diese wiesen jedoch aufgrund selbstinduzierter Destruktion nur eine begrenzte Lebensdauer auf. Mittlerweile hat das Team eine neue Generation an 3D organotypischen Kulturmodellen (OTCs) entwickelt. Sie basieren auf Scaffold bzw. Cell-derived Matrix-basierten dermalen Äquivalenten und basieren darauf, dass in jedem Fall eine authentische dermale Matrix, also eine natürliche Umgebung gebildet wird. Diese Modelle sind reproduzierbar, kommen den Verhältnissen in humaner Haut sehr nahe und haben eine Lebenszeit von bis zu 6 Monaten. Somit sind sie exzellente Modelle zur Erforschung von Fragen zur Rolle von epidermalen Stammzellen während der normalen Regeneration, in der Wundheilung und für die Hautalterung. Zudem wurde ein OTK Skin Cancer Modell entwickelt, das als einen essentiellen Schritt der Tumorentstehung die Tumorzell-spezifische Invasion durch die Basalmembran in das darunterliegende Stroma erlaubt. Dieses Modell wird als Ergänzung zum HaCaT in vitro Modell für Fragen der Hautkrebsentwicklung herangezogen. Das nächste Ziel des Teams ist es, diese in vitro Hautmodelle dahingehend weiterzuentwickeln, dass sie nicht nur bei grundlegenden biologischen und medizinischen Fragestellungen, sondern auch im Bereich Umweltdermatologie eingesetzt werden können.

Projekte

Das KAUVIR Projekt

Seit geraumer Zeit beschäftigt sich das Team Boukamp speziell auch mit der Rolle von UV-Strahlung in Tumorentstehung und Hautalterung. In einem ersten vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Konsortiumsprojekt wurde spezifisch die Rolle von UVA untersucht. Hierbei zeigten aber bereits vergleichende Kontrolluntersuchungen, dass UVA kombiniert mit UVB oder IRA, verglichen zu reiner UVA-Bestrahlung, zu abweichenden „Schädigungsprofilen“ führten. Deshalb wird jetzt in dem BMBF Nachfolgeprojekt KAUVIR (Kombination statt Addition: UV- bis IR-Strahlung in der Krebsentstehung und Alterung) untersucht, welche Auswirkungen eine Kombinationsstrahlung von UV, sichtbarem Licht und IRA hat. Hierfür wurde von dem Konsortium speziell eine Lampe konstruiert, die weitgehend das natürliche Sonnenlicht nachempfindet. Dies ist essentiell für das Verständnis der schädigenden Wirkung für den Menschen und für eine daraus resultierende realistische Risikoabschätzung. Das Team Boukamp ermittelt in diesem Rahmen, welche Auswirkungen die Kombinationsbestrahlung auf die Hautzellen im Gewebeverband hat (Schädigung, Regulation). Ein wichtiger Aspekt in diesem Kontext ist der Einfluss von Cyclosporin A (CsA) Dieses Medikament wird häufig als Immunsuppressivum bei Transplantatempfängern verwendet. Mit der Immunsuppression verbunden ist aber auch ein stark erhöhtes Hautkrebsrisiko („carcinomatous catastrophe“). Es ist daher von großem Interesse, mechanistische Verbindungen zwischen CsA-Behandlung und UV-Bestrahlung aufzuzeigen. Zudem tritt der UV-induzierte Hautkrebs vorwiegend in älteren Patienten auf und dieser dritte Aspekt wird mit Hilfe eines neuen OTK-basierten „Alterungsmodells“ untersucht werden.

Prof. Boukamp leitet das KAUVIR Projekt des BMBF. Kooperationspartner sind Prof. Jean Krutmann vom IUF, Dr. Rüdiger Greinert und Dr. Beate Volkmer von den Elbekliniken Buxtehude und Dr. Alexander Rapp von der Technischen Universität Darmstadt.

Inflammatorische Zellantwort in der Haut

Inflammatorischen Zellen wird eine wesentliche Rolle bei Hautalterung und Hautkrebsentwicklung zugeschrieben. Um ihre Rolle in UV-abhängiger Hautkrebsentwicklung und beim Altern genauer zu untersuchen, sollen als neuer Forschungsschwerpunkt Hautmodelle mit inflammatorischen Zellen vervollständigt bzw. etabliert werden. Dies ist ein Forschungsfeldübergreifendes Projekt, das in enger Zusammenarbeit mit der AG Esser durchgeführt wird.

Ausgewählte Publikationen

Nöske K, Stark HJ, Nevaril L, Berning M, Langbein L, Goyal A, Diederichs S, Boukamp P: Mitotic diversity in homeostatic human interfollicular epidermis. Int J Mol Sci 17(2), 2016. doi: 10.3390/ijms17020167

Sobel K, Tham M, Stark HJ, Stammer H, Prätzel-Wunder S, Bickenbach JR, Boukamp P: Wnt-3a-activated human fibroblasts promote human keratinocyte proliferation and matrix destruction. Int J Cancer 136(12): 2786-2798, 2015. doi: 10.1002/ijc.29336

Berning M, Prätzel-Wunder S, Bickenbach JR, Boukamp P: Three-dimensional in vitro skin and skin cancer models based on human fibroblast-derived matrix. Tissue Eng Part C Methods 21(9): 958-970, 2015. doi: 10.1089/ten.TEC.2014.0698

Kooperationen

IUF-intern:
AG Krutmann
AG Esser

National:
Dr. Rüdiger Greinert und Dr. Beate Volkmer, Elbeklinik Buxtehude
Dr. Alexander Rapp, University Darmstadt
Prof. Cornelia Mauch, Dermatologie Köln
Prof. Hanno Glimm, DKFZ Heidelberg
Dr. Jörg Galle, IZBI Leipzig
Prof. Jürgen Becker, DKTK Essen

International:
Prof. Sabine Werner, ETH Zürich, Schweiz
Prof. Irene Leigh, School of Medicine, Dundee, UK
Prof. Pritinder Kaur, School of Biomedical Sciences, Bentley Campus, Australien