AG Krutmann: Umweltinduzierte Haut- und Lungenalterung

Arbeitsgruppenleiter:
Univ.-Prof. Dr. med. Jean Krutmann
Telefon: 0211-3389-225
Postdocs:
Dr. rer. nat. Marc Majora
Dr. rer. nat. Marius Pollet
Doktorandin:
Sabine Schneider
Masterstudent:
Mbaboh Ngah Wanneh
Studentische Hilfskraft:
Jennifer Schindler
Technische Assistenz:
Maren Knechten, BTA
Judith Schulz, BTA
Ingo Uthe, BTA
Team Dr. Unfried:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Klaus Unfried (Senior Researcher, Teamleiter)
Dr. rer. nat. Tamara Hornstein, Postdoc
Dr. rer. nat. Tim Spannbrucker
Team Prof. Dr. Boukamp:
Prof. Dr. rer. nat. Petra Boukamp (Senior Scientist, Teamleiterin)
Dr. rer. nat. Elizabeth Pavez Loriè, Postdoc
Katharina Janke, Doktorandin
Andrea Ximena Riscanevo Gonzalez, Masterstudentin
Weitere Informationen
Forschungsprofil
Die AG Krutmann untersucht die molekularen Mechanismen, die der umweltinduzierten Hautalterung und assoziierten Hauterkrankungen zugrunde liegen. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse werden, wenn möglich, in die Entwicklung neuer präventiver Strategien translatiert. Schwerpunkte der letzten Jahre sind: (1) die Entdeckung der Hautalterungs-promovierenden Wirkung solarer IRA-Strahlung und die Entwicklung entsprechender Hautschutzprodukte, (2) Untersuchungen zur funktionellen Relevanz der UV-induzierten mitochondrialen Mutagenese bei der Hautalterung, (3) systembiologische Untersuchungen zur UV-induzierten Stromaalterung der Haut, (4) und die Entdeckung des ersten kurativen Therapieansatzes für das UV-sensitive Progeroidsyndrom Cockayne Syndrom B. Gemeinsam mit PD Dr. K. Unfried gelang kürzlich die Entwicklung eines Ectoin-basierten Medizinproduktes zur Prävention Schwebstaub (PM)-induzierter Lungenalterung. In IUF-internen Kooperationen wurde in epidemiologischen Studien erstmals eine Assoziation zwischen PM-Belastung und Hautalterung beschrieben, die aktuell an einer großen chinesischen Kohorte vertiefend untersucht und zudem mechanistisch aufgeklärt wird. In Zusammenarbeit mit den toxikologischen AGs des IUF wird die Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors bei der PM- und UV-induzierten Hautalterung bzw. Karzinogenese und in Kooperation mit den immunologischen AGs die Beteiligung des angeborenen Immunsystems an der extrinsischen Hautalterung untersucht.
Projekte
Das
Projekt „Gerontosys: Systembiologie der Stromaalterung“ wurde initial
durch das BMBF gefördert, die aktuellen Arbeiten werden überwiegend aus
Industriemitteln gedeckt. Im Verbund mit Forschern aus Düsseldorf und
Heidelberg wird eine systembiologische Analyse intrinsischer und
extrinsischer Alterungsprozesse am Modell humaner Hautfibroblasten
durchgeführt. Das IUF ist hierbei federführend verantwortlich für die
Generierung einer Biobank menschlicher Hautfibroblasten, die aus
extrinsisch und intrinsisch gealterter Haut von Freiwilligen
unterschiedlicher Altersgruppen gewonnen werden. Zudem werden vom IUF
vergleichende Untersuchungen mitochondrialer und epigenetischer
Funktionsparameter durchgeführt.
Das Projekt „Untersuchungen zur
epigenetischen Regulationsfunktion des Cockayne-Syndrome B Proteins bei
extrinsischen Alterungsprozessen“ (initiale Förderung im Rahmen des SFB
728, aktuell durch iBRAIN und zusätzlich Industriemittel) untersucht die
Mechanismen, die an vorzeitigen, durch exogene Noxen getriebenen
Alterungsprozessen beim Progeroidsyndrom Cockayne Synrom B beteiligt
sind. Wir konnten zeigen, dass der durch UV Bestrahlung aggravierte
Hautalterungsphänotyp CSB-defizienter Mäuse bzw. humaner Fibroblasten
darauf zurückzuführen ist, dass autophagische Prozesse gestört
ablaufen. Gemeinsam mit der AG Ventura wurden sehr ähnliche Befunde
auch in C. elegans herhoben. Hierauf aufbauend gelang es uns erstmals,
einen therapeutischen Ansatz zu identifizieren, mit dessen Hilfe der
Phänotyp des Mausmodells korrigiert werden kann. Aktuelle Arbeiten
untersuchen die für diesen kurativen Effekt verantwortlichen
Mechanismen. Neben einem beschleunigten Hautalterungsphänotyp weisen
die betroffenen Patienten zudem neurodegenerative Veränderungen aus.
Da diese im Mausmodell nur sehr schwach ausgeprägt sind, werden aktuell
aus humane iPS Zellen von CSB Patienten differenzierte humane
Neurosphären hergestellt und charakterisiert. Diese Arbeiten werden in
enger Kooperation mit der AG Fritsche durchgeführt.
Das Projekt
„KAUVIR: Kombination statt Addition: UV und IR Strahlung in der
Krebsentstehung und Alterung“ (gefördert durch das BMBF; gemeinsam durchgeführt mit dem Team Dr. Boukamp) beschäftigt sich mit der
Wechselwirkung unterschiedlicher Wellenlängenbereiche, die im
natürlichen Sonnenlicht enthalten sind und in der menschlichen Haut
biologische Reaktionen hervorrufen können. So enthält das
Strahlungsspektrum der Sonne UVA, UVB, sichtbares Licht (VIS) und
Infrarot (IR) Strahlung, die jeweils spezifische Wirk- und
Schädigungsprofile aufweisen. Wir konnten zeigen, dass
Kombinationsbestrahlungen von z.B. UV und IR nicht zwingend zu einer
Addition der durch Einzelspektren verursachten Veränderungen führen,
sondern zu einer unerwarteten dritten und sogar einander
neutralisierenden Reaktion. In diesem Projekt wird daher auf
unterschiedlichen Ebenen die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung
hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit an der Haut untersucht. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in sowohl 2D- wie auch
3D-organotypischen Kulturen sowie im Mausmodell und in vivo an der
menschlichen Haut werden die entsprechenden Wirkungen der
Kombinationsbestrahlungen im Vergleich zu den Einzelbestrahlungen auf
Ebene zellulärer, genetischer und epigenetischer Ebene untersucht. Gemeinsam
mit den AGs Haarmann-Stemmann, Esser und Fritsche werden zudem
Untersuchungen zur Bedeutung des AHR in der kutanen Photokarzinogenese,
der extrinsischen (UV und PM-getriebenen) Hautalterung, und der
Pathogenese von Entzündungsreaktionen in der Haut durchgeführt. Diese
Arbeiten werden unterstützt von durch ein Stipendium der Nagoya City
University, Japan sowie durch Industriemittel.
Das Projekt
"Identifikation von Zellreaktionen mit Relevanz für die Bewertung der
Sicherheit moderner Nanomaterialien" (Leitung: Dr. Unfried) befasst sich
mit der Erarbeitung und Bereitstellung von Untersuchungssystemen zur
Identifikation und Abschätzung der Risiken dieser Materialien für den
Menschen. Im Rahmen eines Leibniz-Promotionsprojektes sollen aufbauend
auf den komplementären Expertisen des IUF und des INM Leibniz-Instituts
für Neue Materialien in Saarbrücken mechanistische Grundlagen zur
Etablierung solcher Versuchssysteme erarbeitet werden. Das Projekt ist
als integraler Bestandteil des Forschungsverbundes Nanosicherheit der
Leibniz-Gemeinschaft mit Forschungsarbeiten in beiden Instituten
angelegt.
Das Projekt
"Molekulare Mechanismen von Kohlenstoffnanopartikel-induzierter
Seneszenz und Alterung ex vivo und in vivo: Die Rolle reaktiver
Sauerstoffspezies" ist Teilprojekt eines gemeinsam mit der AG Haendeler
eingeworbenen DFG-Einzelantrags. In gemeinsamen Vorarbeiten konnten die
beiden Gruppen die Induktion von zellulärer Seneszenz sowohl in
Lungenepithelzellen als auch in Endothelzellen nachweisen (Büchner et
al., 2013). In dem von Dr. Unfried geleiteten Teilprojekt werden die
molekularen Mechanismen der Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies durch
umweltrelevante Kohlenstoffpartikel in primären humanen
Lungenepithelzellen untersucht. Die Bedeutung dieser Ereignisse für die
zelluläre Seneszenz und die Entstehung von Alternsphänotypen der Lunge
werden sowohl in der Zellkultur als auch im geeigneten Tiermodell
validiert.
Service
Die AG Krutmann betreut innerhalb des IUF gemeinsam mit Frau Priv.-Doz. Dr. S. Grether-Beck die „Human in vivo studies“ (Leitung: Prof. Dr. J. Krutmann, Priv.-Doz. Dr. S. Grether-Beck).
Kooperationen
IUF-intern:
AG Esser
AG Fritsche
AG Haendeler
AG Schikowski
AG Schins
AG von Mikecz
AG Haarmann-Stemmann
AG Ventura
AG Weighardt
National:
Prof. Mark Berneburg, Universitätsklinikum Regensburg
Dr. Annette Kraegeloh, INM – Leibniz-Institut für Neue Materialien, Saarbrücken und Leibniz-Forschungsverbund Nanosicherheit
Dr. Harald Jungnickel, Bundesinstitut für Risikobewertung, Berlin
Dr. Ingrid Haußer-Siller, Universitätsklinikum Heidelberg
International:
Prof. Jean-Marc Egly, University of Strasbourg, Frankreich
Dr. Ivana Fenoglio, PhD, Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Torino, Italy
Dr. Fernando Larcher, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spanien
Dr. Sijia Wang, PICB, Shanghai, China
Ausgewählte Publikationen
Krutmann J, Passeron T, Gilaberte Y, Granger C, Leone G, Narda M, Schalka S, Trullas C, Masson P, Lim HW: Photoprotection of the future: Challenges and opportunities. J Eur Acad Dermatol Venereol 34(3): 447-454, 2020. [pubmed] (open access)
Majora M, Sondenheimer K, Knechten M, Uthe I, Esser C, Schiavi A, Ventura
N, Krutmann J: HDAC inhibition improves autophagic and lysosomal function to
prevent loss of subcutaneous fat in a mouse model of Cockayne syndrome. Sci Transl Med 10(456): eaam7510, 2018. [pubmed]
Kroker M,
Sydlik U, Autengruber A, Cavelius C, Weighardt H, Kraegeloh A, Unfried K: Preventing
carbon nanoparticle-induced lung inflammation reduces antigen-specific
sensitization and subsequent allergic reactions in a mouse model. Part
Fibre Toxicol 12(1): 20, 2015. [pubmed]
(open access)
Sydlik U, Peuschel
H, Paunel-Görgülü A, Keymel S, Krämer U, Weissenberg A, Kroker M,
Seghrouchni S, Heiss C, Windolf J, Bilstein A, Kelm M, Krutmann J,
Unfried K: Recovery of neutrophil apoptosis by ectoine: a new strategy
against lung inflammation. Eur Respir J 41(2): 433-442, 2013. [pubmed]
Kamenisch
Y*, Fousteri M*, Knoch J, von Thaler AK, Fehrenbacher B, Dolle M, Kuiper
R, Majora M, Schaller M, van Steeg H, Röcken M, Krutmann J*, Mullenders
LH*, Berneburg M: Proteins of nucleotide and base excision repair pathways interact in mitochondria to protect from loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging. J Exp Med 207(2): 379-390, 2010.
(* equal contribution) [pubmed] (open access)
Fritsche E, Schäfer C, Bernsmann T, Calles C,
Wurm M, Hübenthal U, Cline J E, Schroeder P, Rannug A, Klotz L O, Fürst
P, Hanenberg H, Abel J, Krutmann J: Lightening up the UV response by
identification of the Arylhydrocarbon Receptor as a cytoplasmatic target
for ultraviolet B radiation. Proc Natl Acad Sci USA 104(21): 8851-8856,
2007. [pubmed] (open access)
Schwarz A, Ständer S, Berneburg M, Böhm M, Kulms D, van Steeg
H, Große-Heitmeyer K, Krutmann J, Schwarz T: Interleukin-12 suppresses
ultraviolet radiation-induced apoptosis by inducing DNA repair. Nature
Cell Biol 4(1): 26-31, 2002. [pubmed]