AG Haarmann-Stemmann: AhR- und UVB-Signaling

Arbeitsgruppenleiter:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Thomas Haarmann-Stemmann
Telefon: 0211-3389-204

Postdocs:
Dr. rer. nat. Christian Vogeley

Doktoranden:
Katharina Rolfes, MSc

Masterstudentin:
Natalie Sondermann

Studentische Hilfskraft:
Frederick Hartung

Technische Assistenz:
Ragnhild Wirth, BTA

Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe „AhR- and UVB-Signaling“ beschäftigt sich mit der molekular- und zellbiologischen Charakterisierung des Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR)-Signalweges. Der Schwerpunkt der Forschungsarbeiten liegt auf der Aufklärung neuer Funktionen des AhR in mit ultravioletter (UV) Strahlung oder polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) exponierten epidermalen Keratinozyten. Durch diese Arbeiten sollen neue Strategien zur Prävention umweltbedingter Hauterkrankungen entwickelt werden. So konnte die Gruppe erstmals eine anti-apoptotische Funktion des AhR-Signalweges in UV-bestrahlten humanen und murinen Keratinozyten und Mäusehaut identifizieren, die zur Akkumulation geschädigter Zellen und letztlich zur Hautkrebsentstehung und vorzeitigen Hautalterung beiträgt. Weiterhin war die AG an Arbeiten beteiligt, die aufzeigen konnten, dass der AhR ein wichtiger Regulator für die kollagen-abbauende Matrix-Metalloprotease-1 in UV- bzw. PAK-exponierten kultivierten Keratinozyten und Fibroblasten sowie menschlicher Haut darstellt und somit zur extrinsischen Hautalterung beiträgt. Die AG hat maßgeblich zur Entwicklung eines neuartigen AhR-Hemmstoffs beigetragen, der als Kosmetikinhaltsstoff zur topischen Anwendungen beim Menschen zugelassen ist und vor UV-induzierter Signaltransduktion schützt. Des Weiteren beschäftigt sich die AG mit der Regulation und Funktion des AhR-Repressors, eines putativen Feedback-Inhibitors der AhR-Signalkaskade, insbesondere in dermalen Fibroblasten. Aktuell erforscht die Arbeitsgruppe, inwieweit der AhR an der Regulation (i) NF-κB-vermittelter sowie (ii) DNS-schadensabhängiger (Zellzyklusarrest, Apoptose, DNS-Reparatur) Stressantworten beteiligt ist und welche Auswirkungen dies für die Entstehung UV-induzierter Plattenepithelkarzinome der Haut hat.

Projekte

Das Projekt „Interaktion AHR- und NF-κB-abhängiger Signalwege für die Entstehung kutaner Plattenepithelkarzinome“ hat zum Ziel, die Interaktion von AHR und NF-κB in UVB-bestrahlten Keratinozyten mechanistisch aufzuklären und die funktionelle Relevanz für die Entstehung des kutanen Plattenepithelkarzinoms und dessen Vorstufen in einem geeigneten Mausmodell zu charakterisieren. Basierend auf eigenen Vorarbeiten soll die Hypothese überprüft werden, dass die Aktivität eines Signalweges durch Hemmung des anderen moduliert und somit präventiv Einfluss auf die Entwicklung UVB-induzierter Plattenepithelkarzinome der Haut ausgeübt werden kann. Das Forschungsprojekt wird in Zusammenarbeit mit der AG Krutmann  und der AG Esser durchgeführt und durch die Wilhelm Sander-Stiftung gefördert.

Im Rahmen des Projekts „AHR als Regulator der DNS-schadensabhängigen Antwort“ soll die Bedeutung des AhR-Signalweges für krebs- und alternsrelevante Prozesse, wie beispielsweise Zellzyklusarrest, DNS Reparatur und Apoptose, in UVB-exponierten epidermalen Keratinozyten, kutanen Plattenepithelkarzinomzellen und Maushaut untersucht werden. Eigene Vorarbeiten zeigen auf, dass AhR-abhängige Signalwege den Zellzyklus von Keratinozyten regulieren und somit die Initiierung von Nukleotidexzisionsreparatur (NER) und Apoptose nach UVB-induzierter Schädigung der DNS beeinflussen können. Interessanterweise scheint der AhR sowohl die Apoptose als auch die NER zu inhibieren und somit maßgeblich zur Entstehung und Promotion UVB-induzierter Plattenepithelkarzinome und vorzeitiger Hautalterung beizutragen. Ziel dieser Studien ist es neue AhR-abhängige Signalprozesse zu identifizieren, die zur Prävention und / oder Therapie von umweltinduzierten malignen Hauterkrankungen und einem vorzeitigen Hautalterungsprozess angesprochen werden können. Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit der AG Krutmann durchgeführt und wurde bisher von der Jürgen Manchot-Stiftung unterstützt, eine Weiterfinanzierung ist aktuell beantragt.

Kooperationen

IUF-intern:
AG Krutmann
AG Esser
AG Haendeler
AG Fritsche
AG Ventura
AG Weighardt

International:
Prof. Christoph F. Vogel, University of California Davis, CA, USA
Prof. Thierry Douki, CEA Grenoble, Frankreich

Ausgewählte Publikationen

Ghashghaei O, Pedrola M, Seghetti F, Martin VV, Zavarce R, Babiak M, Novacek J, Hartung F, Rolfes KM, Haarmann-Stemmann T, Lavilla R: Extended multicomponent reactions with indole aldehydes: Access to unprecedented polyheterocyclic scaffolds, ligands of the aryl hydrocarbon receptor. Angew Chem Int Edit, doi: 10.1002/anie.202011253

Tigges J*, Haarmann-Stemmann T*, Vogel CF, Grindel A, Hübenthal U, Brenden H, Grether-Beck S, Vielhaber G, Johncock W, Krutmann J*, Fritsche E*: The new aryl hydrocarbon receptor antagonist E/Z-2-benzylindene-5,6-dimethoxy-3,3-dimethylindan-1-one protects against UVB-induced signal transduction. Journal of Investigative Dermatology 134(2): 556-559, 2014. (* equal contribution) [pubmed] (open access)

Vogel CF, Kahn EM, Leung P, Gershwin ME, Chang WLW, Wu D, Haarmann-Stemmann T, Hoffmann A, Denison MS: Cross-talk between aryl hydrocarbon receptor and the inflammatory response: a role for nuclear factor-κB. Journal of Biological Chemistry 289(3): 1866-1875, 2014. [pubmed] (open access)

Frauenstein K, Sydlik U, Tigges J, Majora M, Wiek C, Hanenberg H, Abel J, Esser C, Fritsche E, Krutmann J*, Haarmann-Stemmann T*: Evidence for a novel anti-apoptotic pathway in human keratinocytes involving the aryl hydrocarbon receptor, E2F1, and checkpoint kinase 1. Cell Death and Differentiation 20(10): 1425-1434, 2013. (* equal contribution) [pubmed] (open access)