AG Haarmann-Stemmann: AhR- und UVB-Signaling
Arbeitsgruppenleiter:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Thomas Haarmann-Stemmann
Telefon: 0211-3389-204
Postdocs:
Dr. rer. nat. Christian Vogeley
Doktoranden:
Katharina Rolfes, MSc
Masterstudentin:
Natalie Sondermann
Studentische Hilfskraft:
Frederick Hartung
Technische Assistenz:
Ragnhild Wirth, BTA
Forschungsprofil
Die Arbeitsgruppe „AhR- and UVB-Signaling“ beschäftigt sich mit der molekular- und zellbiologischen Charakterisierung des Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR)-Signalweges. Der Schwerpunkt der Forschungsarbeiten liegt auf der Aufklärung neuer Funktionen des AhR in mit ultravioletter (UV) Strahlung oder polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) exponierten epidermalen Keratinozyten. Durch diese Arbeiten sollen neue Strategien zur Prävention umweltbedingter Hauterkrankungen entwickelt werden. So konnte die Gruppe erstmals eine anti-apoptotische Funktion des AhR-Signalweges in UV-bestrahlten humanen und murinen Keratinozyten und Mäusehaut identifizieren, die zur Akkumulation geschädigter Zellen und letztlich zur Hautkrebsentstehung und vorzeitigen Hautalterung beiträgt. Weiterhin war die AG an Arbeiten beteiligt, die aufzeigen konnten, dass der AhR ein wichtiger Regulator für die kollagen-abbauende Matrix-Metalloprotease-1 in UV- bzw. PAK-exponierten kultivierten Keratinozyten und Fibroblasten sowie menschlicher Haut darstellt und somit zur extrinsischen Hautalterung beiträgt. Die AG hat maßgeblich zur Entwicklung eines neuartigen AhR-Hemmstoffs beigetragen, der als Kosmetikinhaltsstoff zur topischen Anwendungen beim Menschen zugelassen ist und vor UV-induzierter Signaltransduktion schützt. Des Weiteren beschäftigt sich die AG mit der Regulation und Funktion des AhR-Repressors, eines putativen Feedback-Inhibitors der AhR-Signalkaskade, insbesondere in dermalen Fibroblasten. Aktuell erforscht die Arbeitsgruppe, inwieweit der AhR an der Regulation (i) NF-κB-vermittelter sowie (ii) DNS-schadensabhängiger (Zellzyklusarrest, Apoptose, DNS-Reparatur) Stressantworten beteiligt ist und welche Auswirkungen dies für die Entstehung UV-induzierter Plattenepithelkarzinome der Haut hat.
Projekte
Das Projekt „Interaktion AHR- und NF-κB-abhängiger
Signalwege für die Entstehung kutaner Plattenepithelkarzinome“ hat zum
Ziel, die Interaktion von AHR und NF-κB in UVB-bestrahlten Keratinozyten
mechanistisch aufzuklären und die funktionelle Relevanz für die
Entstehung des kutanen Plattenepithelkarzinoms und dessen Vorstufen in
einem geeigneten Mausmodell zu charakterisieren. Basierend auf eigenen
Vorarbeiten soll die Hypothese überprüft werden, dass die Aktivität
eines Signalweges durch Hemmung des anderen moduliert und somit
präventiv Einfluss auf die Entwicklung UVB-induzierter
Plattenepithelkarzinome der Haut ausgeübt werden kann. Das
Forschungsprojekt wird in Zusammenarbeit mit der AG Krutmann und der AG
Esser durchgeführt und durch die Wilhelm Sander-Stiftung gefördert.
Im
Rahmen des Projekts „AHR als Regulator der DNS-schadensabhängigen
Antwort“ soll die Bedeutung des AhR-Signalweges für krebs- und
alternsrelevante Prozesse, wie beispielsweise Zellzyklusarrest, DNS
Reparatur und Apoptose, in UVB-exponierten epidermalen Keratinozyten,
kutanen Plattenepithelkarzinomzellen und Maushaut untersucht werden.
Eigene Vorarbeiten zeigen auf, dass AhR-abhängige Signalwege den
Zellzyklus von Keratinozyten regulieren und somit die Initiierung von
Nukleotidexzisionsreparatur (NER) und Apoptose nach UVB-induzierter
Schädigung der DNS beeinflussen können. Interessanterweise scheint der
AhR sowohl die Apoptose als auch die NER zu inhibieren und somit
maßgeblich zur Entstehung und Promotion UVB-induzierter
Plattenepithelkarzinome und vorzeitiger Hautalterung beizutragen. Ziel
dieser Studien ist es neue AhR-abhängige Signalprozesse zu
identifizieren, die zur Prävention und / oder Therapie von
umweltinduzierten malignen Hauterkrankungen und einem vorzeitigen
Hautalterungsprozess angesprochen werden können. Das Projekt wird in
Zusammenarbeit mit der AG Krutmann durchgeführt und wurde bisher von der
Jürgen Manchot-Stiftung unterstützt, eine Weiterfinanzierung ist
aktuell beantragt.
Kooperationen
IUF-intern:
AG Krutmann
AG Esser
AG Haendeler
AG Fritsche
AG Ventura
AG Weighardt
International:
Prof. Christoph F. Vogel, University of California Davis, CA, USA
Prof. Thierry Douki, CEA Grenoble, Frankreich
Ausgewählte Publikationen
Ghashghaei O, Pedrola M, Seghetti F, Martin VV, Zavarce R, Babiak M, Novacek J, Hartung F, Rolfes KM, Haarmann-Stemmann T, Lavilla R: Extended multicomponent reactions with indole aldehydes: Access to unprecedented polyheterocyclic scaffolds, ligands of the aryl hydrocarbon receptor. Angew Chem Int Edit, doi: 10.1002/anie.202011253
Tigges
J*, Haarmann-Stemmann T*, Vogel CF, Grindel A, Hübenthal U, Brenden H,
Grether-Beck S, Vielhaber G, Johncock W, Krutmann J*, Fritsche E*: The new
aryl hydrocarbon receptor antagonist
E/Z-2-benzylindene-5,6-dimethoxy-3,3-dimethylindan-1-one protects
against UVB-induced signal transduction. Journal of Investigative
Dermatology 134(2): 556-559, 2014. (* equal contribution) [pubmed] (open access)
Vogel
CF, Kahn EM, Leung P, Gershwin ME, Chang WLW, Wu D, Haarmann-Stemmann T,
Hoffmann A, Denison MS: Cross-talk between aryl hydrocarbon receptor
and the inflammatory response: a role for nuclear factor-κB. Journal of
Biological Chemistry 289(3): 1866-1875, 2014. [pubmed] (open access)
Frauenstein
K, Sydlik U, Tigges J, Majora M, Wiek C, Hanenberg H, Abel J, Esser C,
Fritsche E, Krutmann J*, Haarmann-Stemmann T*: Evidence for a novel
anti-apoptotic pathway in human keratinocytes involving the aryl
hydrocarbon receptor, E2F1, and checkpoint kinase 1. Cell Death and
Differentiation 20(10): 1425-1434, 2013. (* equal contribution) [pubmed] (open access)