AG Esser: Rolle des AhR in der Immuntoxikologie

Immunhistologische Mikroskopaufnahmen der Epidermis einer Maus
Immunhistologische Mikroskopaufnahme der Epidermis einer Maus (links) und einer AhR-defizienten Maus (rechts) [grün gefärbt sind hautspezifische γδ-T-Zellen, rot gefärbt sind Langerhans-Zellen, d.h. die dendritischen Zellen der Epidermis]

Arbeitsgruppenleiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Charlotte Esser tl_files/bilder/mail.gif CV

Postdocs:

Dr. rer. nat. Katrin Hochrath tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Nadine Teichweyde tl_files/bilder/mail.gif

Masterstudenten:
Lenny Paola Espinoza Luna tl_files/bilder/mail.gif
Manuel Schellner tl_files/bilder/mail.gif

Bachelorstudent:
Armin Ardeshirdavani tl_files/bilder/mail.gif

Technische Assistenz:
Babette Martiensen tl_files/bilder/mail.gif
Swantje Steinwachs tl_files/bilder/mail.gif

Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe Esser beschäftigt sich seit langem mit der Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors (AhR) in der Immuntoxikologie und untersucht dessen Rolle in der Differenzierung, Funktion und Mobilität lymphatischer Zellen in den Barriereorganen Haut und Darm. Der AhR ist ein Transkriptionsfaktor, der chemische Signale der Umwelt in die Zellen vermittelt, die sich entsprechend anpassen können. Beispielsweise regulieren Zellen als Antwort auf AhR-Aktivierung Enzyme auf, die Chemikalien abbauen können. Der AhR-Signalweg wird darüber hinaus in der normalen Differenzierung von Zellen, darunter auch Immunzellen, verwendet. Die AG Esser konnte im Mausmodell erstmals zeigen, dass der AhR notwendig für die Reifung und Immunfunktionen hauttypischer Immunzellen (Langerhanszellen, γδ-T-Zellen) ist und im Darm bei Exposition mit dem toxischen AhR-Liganden 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin die orale Toleranz beeinflusst, die vor unerwünschten Immunreaktionen auf harmlose Nahrungsproteine schützt. Aufbauend auf diesen Arbeiten sind derzeit (i) die Rolle des AhR für die Hautbarriere und invariante γδ-T-Zellen in der Haut und (ii) Immunstimulation und Immunsuppression via den AhR Schwerpunkte der AG, die sich teils überlappen und ergänzen. Zur Aktivierung des AhR werden u.a. UV-Strahlung und Nahrungsmittelinhaltsstoffe wie das Indol-3-Carbinol verwendet. Im Übrigen werden in der AG generierte, spezifische AhR-defiziente Mausmodelle insbesondere auch in Kooperation mit den AG’s Haarmann-Stemmann und Krutmann untersucht, um die immunologischen Funktionen und das präventivmedizinische/therapeutische Potential des AhR experimentell zu untersuchen.

Projekte

1. Rolle des AHR für Veränderungen des Darmmikrobioms

Unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem und den Stoffwechsel sind Kennzeichen der schädlichen Wirkungen von Dioxinen und anderen sogenannten persistierenden organischen Umweltschadstoffen (POPs). Diese Schadstoffe sind nach wie vor in der Umwelt vorhanden. Die Wirkungen von Dioxin auf den Darm und das Darmimmunsystem selbst sind wenig untersucht, obwohl die orale Aufnahme den Hauptweg darstellt und die jüngere Forschung gezeigt hat, dass der AHR für ein funktionierendes Darmimmunsystem und die Balance von kommensalen zu pathogenen Darmbakterien notwendig ist. Aktivierung des AHR, z.B. durch bestimmte sekundäre Pflanzenstoffe, oder Produkte von Darmbakterien verhindern entzündliche Prozesse. Fehlen des AHR oder ein Mangel an AHR-Liganden in der Nahrung kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit für bestimmte Infektionen führen. Nahrungsmittelinhaltsstoffe können den AHR-Signalweg günstig beeinflussen. Es ist jedoch fast völlig unbekannt, wie Dioxine und andere persistierende organische AHR-Liganden das Darmmikrobiom schädigen und damit negative Veränderungen des Immunsystems oder Stoffwechsels bewirken könnten. Unsere Forschung zielt darauf ab, zu untersuchen, ob und wie stark Dioxin das Darmmikrobiom verändert und wie sich dies, auch im Kontext einer fetthaltigen, sogenannten „westlichen Diät“ auswirkt. Wir etablieren zudem ein neuartiges durchflußzytometrisches Meßverfahren zum einfachen Screenen der Zusammensetzung der Darmbakterienkommunität, das wir für diese und andere Fragestellungen, wie zum Beispiel entsprechende Veränderungen durch Mikroplastik oder durch das Schwermetall Cadmium nutzen werden können. (Projekt wird gefördert durch DFG ES103/9-1)

2. Barrierefunktion der Haut und angeborene Immunzellen in der Haut


Die Haut und besonders die Epidermis stehen als äußerste Barriere im ständigen Wechselspiel mit der Außenwelt und sind aktiv in die Immunantwort eingebunden. Störungen der Barrierefunktion der Haut können ernste gesundheitliche Folgen haben. Die Haut ist immer von vielen Mikroorganismen besiedelt und es gibt zunehmend Hinweise für deren – positive – gesundheitliche Bedeutung. So sind Schuppenflechte oder atopische Dermatitis Krankheiten, die mit Störungen der Hautbarriere und einer geänderten Zusammensetzung der hautbesiedelnden Bakterien einhergehen. Forschung des IUF hat gezeigt, dass der AHR in allen Zellarten der Haut stark ausgeprägt wird. Das Fehlen des AHR führt in Mäusen zu funktionellen Veränderungen und Fehlen verschiedener Immunzellarten der Haut. Wir konnten zeigen, dass ein Fehlen des AHR auch für die Hautbarriere und die antibakterielle Kontrolle durch Immunzellen der Haut relevant sein kann und dass umgekehrt auch die Aufnahme von AHR-Liganden aus der Nahrung für die Hautbarriere wichtig sind. In Zukunft wollen wir hier weiter ansetzen und analysieren, wie und ob Darmmikrobiom und eine gute Hautbarriere zusammenhängen. Das Projekt ist darüber hinaus eng mit unserem Projekt verknüpft, in dem wir uns mit den epidermalen γδ-T-Zellen beschäftigen, die für eine stabile Hautbarriere und Immunabwehr relevant sind.

3. Epidermale γδ-T-Zellen

Die Haut enthält nicht nur die bekannten „normalen“ T-Zellen mit unterschiedlichster Antigenspezifität, wie sie im gesamten Körper zu finden sind, sondern zusätzlich eine bestimmte Subpopulation von T-Zellen, die einen etwas anderen Rezeptor ausprägen, den sogenannten gamma-delta (γδ)-Rezeptor. γδ-T-Zellen sind für die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Haut, für Wundheilung und gegen Tumorentstehung in der Haut sehr wichtig, und kontrollieren insbesondere durch die Ausschüttung der Zytokine IL17 und IL22 bakterielle Infektionen der Haut. Wir fanden, dass in AHR-defizienten Mäusen diese γδ-T-Zellen fast vollständig fehlen, weil sie sich ohne AHR in der Haut nicht halten können. Darüber hinaus konnten wir in Genexpressionsprofilen demonstrieren, dass die Ausprägung des AHR in diesen Zellen nötig ist, um sie vor überschießender entzündlicher Aktivität zu bewahren, der AHR also als eine Art Entzündungs-Bremse funktioniert. Hiermit haben wir ein neues Prinzip für die Funktion des AHR in diesen Zellen entdeckt. Weiterhin sind wir daran interessiert zu verstehen, warum γδ-T-Zellen in Abwesenheit des AHR weniger Dendriten ausbilden. In zukünftigen Arbeiten werden wir uns auch näher mit dem Energiemetabolismus dieser Zellen beschäftigen, da Aktivierung und Funktion eng mit Veränderungen des Energiehaushaltes gekoppelt sind und es wichtig ist zu verstehen, inwiefern umweltinduzierte Fehlfunktionen hier zu Funktionsstörungen führen können. Bisher fanden wir, dass Butyrat – eine sogenannte kurzkettige Fettsäure und bekannt als wichtige Energiequelle für regulatorische T-Zellen – in einer epidermalen γδ-T-Zellline dämpfend wirkt, insofern es die Ausschüttung bestimmter entzündlicher Zytokine vermindert. Letztlich wollen wir auch untersuchen, ob die Situation in humaner Haut ähnlich ist, und planen hierfür entsprechende 3-D Hautmodelle zu etablieren.

Service

Die AG Esser betreut die zentrale FACS- und Cell Sorting-Unit des IUF (Leitung: Prof. Dr. C. Esser).

Kooperationen

IUF-intern:
AG Haarmann-Stemmann
AG Krutmann
AG Schins
AG Ventura
AG Weighardt
Team Boukamp

National:
Prof. Irmgard Förster, Universität Bonn,
Prof. Karin Loser, Klinik für Hautkrankheiten, Münster
Prof. Stefan Janssen, Universität Giessen
Prof. Katja Ickstadt, TU Dortmund
Prof. Hyung-Dong Chan, DFRZ Berlin

International:
Prof. Christoph Vogel, UC Davis, USA
Prof. Myung-Shin Jeon, INCHEON University, Süd-Korea
Prof. Raymond Pieters, Universität Utrecht, Niederlande

Ausgewählte Publikationen

Merches K, Schiavi A, Weighardt H, Steinwachs S, Teichweyde N, Förster I, Hochrath K, Schumak B, Ventura N, Petzsch P, Köhrer K, Esser C: AHR signaling dampens inflammatory signature in neonatal skin γδ T cells. Int J Mol Sci 21(6): 2249, 2020. doi: 10.3390/ijms21062249

Esser C, Hochrath K, Teichweyde N, Krutmann J, Chang H-D: Beyond sequencing: fast and easy microbiome profiling by flow cytometry. Arch Toxicol 93(9): 2703-2704, 2019. doi: 10.1007/s00204-019-02527-1

Hammerschmidt-Kamper C, Biljes D, Merches K, Steiner I, Daldrup T, Bol-Schoenmakers M, Pieters RHH, Esser C: Indole-3-carbinol, a plant nutrient and AhR-Ligand precursor, supports oral tolerance against OVA and improves peanut allergy symptoms in mice. Plos One 12(6): e0180321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0180321

Haas K, Weighardt H, Deenen R, Köhrer K, Clausen B, Zahner S, Boukamp P, Bloch W, Krutmann J, Esser C: Aryl hydrocarbon receptor in keratinocytes is essential for murine skin barrier integrity. J Invest Dermatol 136(11): 2260-2269, 2016. doi: 10.1016/j.jid.2016.06.627

Esser C, Rannug A: The aryl hydrocarbon receptor in barrier organ physiology, immunology, and toxicology. Pharmacol Rev 67(2): 259-279, 2015. (Review) doi: 10.1124/pr.114.009001

Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S, Hobeika E, Finke D, Esser C, Diefenbach A: Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 334(6062): 1561-1565, 2011. doi: 10.1126/science.1214914

Jux B, Kadow S, Esser C: Langerhans cell maturation and contact hypersensitivity are impaired in aryl hydrocarbon receptor-null mice. J Immunol 182(11): 6709-6717, 2009. doi: