AG Krutmann: Umweltinduzierte Haut- und Lungenalterung

Arbeitsgruppenleiter:
Univ.-Prof. Dr. med. Jean Krutmann tl_files/bilder/mail.gif
Telefon: 0211-3389-225

Postdocs:
Dr. rer. nat. Marc Majora tl_files/bilder/mail.gif
Dr. med. Dr. rer. nat. Motoki Nakamura (zusammen mit der AG Haarmann-Stemmann) tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Kevin Sondenheimer tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Julia Tigges (zusammen mit der AG Fritsche) tl_files/bilder/mail.gif

Doktorandin:
Sabine Schneider tl_files/bilder/mail.gif

Technische Assistenz:
Maren Knechten, BTA tl_files/bilder/mail.gif
Ingo Uthe, BTA tl_files/bilder/mail.gif

Team Dr. Unfried
:

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Klaus Unfried (Senior Researcher, Teamleiter) tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Tamara Hornstein, Postdoc tl_files/bilder/mail.gif
Tim Spannbrucker, Doktorand tl_files/bilder/mail.gif

Team Prof. Dr. Boukamp:
Prof. Dr. rer. nat. Petra Boukamp (Senior Scientist, Teamleiterin) tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Elizabeth Pavez Loriè, Postdoc tl_files/bilder/mail.gif
Katharina Janke, Doktorandin tl_files/bilder/mail.gif
Philipp Worst, Doktorand tl_files/bilder/mail.gif
Weitere Informationen

Forschungsprofil

Die AG Krutmann untersucht die molekularen Mechanismen, die der umweltinduzierten Hautalterung und assoziierten Hauterkrankungen zugrunde liegen. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse werden, wenn möglich, in die Entwicklung neuer präventiver Strategien translatiert. Schwerpunkte der letzten Jahre sind: (1) die Entdeckung der Hautalterungs-promovierenden Wirkung solarer IRA-Strahlung und die Entwicklung entsprechender Hautschutzprodukte, (2) Untersuchungen zur funktionellen Relevanz der UV-induzierten mitochondrialen Mutagenese bei der Hautalterung, (3) systembiologische Untersuchungen zur UV-induzierten Stromaalterung der Haut, (4) und die Entdeckung des ersten kurativen Therapieansatzes für das UV-sensitive Progeroidsyndrom Cockayne Syndrom B. Gemeinsam mit PD Dr. K. Unfried gelang kürzlich die Entwicklung eines Ectoin-basierten Medizinproduktes zur Prävention Schwebstaub (PM)-induzierter Lungenalterung. In IUF-internen Kooperationen wurde in epidemiologischen Studien erstmals eine Assoziation zwischen PM-Belastung und Hautalterung beschrieben, die aktuell an einer großen chinesischen Kohorte vertiefend untersucht und zudem mechanistisch aufgeklärt wird. In Zusammenarbeit mit den toxikologischen AGs des IUF wird die Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors bei der PM- und UV-induzierten Hautalterung bzw. Karzinogenese und in Kooperation mit den immunologischen AGs die Beteiligung des angeborenen Immunsystems an der extrinsischen Hautalterung untersucht.

Projekte

Das Projekt „Retrograde Signalprozesse in der extrinsischen Hautalterung“ (gefördert durch die DFG Kr 871/5-1) beschäftigt sich mit der Aufklärung der Mechanismen, die an der durch solare Strahlung hervorgerufenen Hautalterung beteiligt sind.  Nach heutigem Verständnis ist diese auch als Lichtalterung bezeichnete Form der extrinsischen Hautalterung die Folge des Zusammenspiels zweier grundlegend unterschiedlicher biologischer Prozesse: (i) akut entstehender, transient wirksamer Stressantworten und (ii) sich dauerhaft ausbildender, auf der Akkumulation geschädigter Makromoleküle beruhender Schadensmechanismen. In beiden Fällen sind die biologischen Endstrecken sehr ähnlich bzw. identisch, indem es z.B. zu einer verstärkten Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen (MMP) und damit zu einem vermehrten Abbau von Kollagenfasern kommt. Die an der Ausbildung von akuten Stressantworten beteiligten Signalkomponenten konnten in wesentlichen Aspekten aufgeklärt werden.  Wir wissen heute, dass diese nicht nur durch Ultraviolett(UV) B- und UVA-Strahlung ausgelöst werden, sondern auch durch Infrarot-A (IRA) Strahlung. In den vergangenen Jahren konnten wir im SFB 728 zeigen, dass die IRA-Antwort primär durch eine transiente Beeinflussung mitochondrialer Funktionen in dermalen Fibroblasten entsteht und sodann von den Mitochondrien zum Zellkern läuft. Hier kommt es zu einer Veränderung des Transkriptoms und damit zu einer veränderten Expression und letztlich Aktivität von Genen wie z.B. der MMP-1, die funktionell wichtig für den Hautalterungsprozess sind. Es handelt sich also um eine retrograde Signalantwort. Interessanterweise sind retrograde Signalantworten auch an der auf der Akkumulation geschädigter Makromoleküle beruhenden Hautalterung beteiligt. So zeigten wir zuvor, dass es in der menschlichen Haut, und zwar wiederum in dermalen Fibroblasten, in Folge einer chronischen UV Bestrahlung zu einer Akkumulation von mitochondrialen (mt) DNS Deletionen kommt und dass die Anwesenheit dieser mt DNS-Deletionen die Funktion der betroffenen Mitochondrien dauerhaft verändert und ein retrograder Signalprozess entsteht, der zu einer vermehrten Expression und Aktivität der MMP-1 und zum Kollagenabbau führt. In diesem Projekt wird nunmehr die Hypothese geprüft, dass transiente und permanente Störungen der mt Integrität unterschiedliche retrograde Signalprozesse auslösen, die in Kombination in der Haut zu einem verstärkten und beschleunigten extrinsischen Alterungsprozess führen.

Das Projekt „Gerontosys: Systembiologie der Stromaalterung“ wurde initial durch das BMBF gefördert, die aktuellen Arbeiten werden überwiegend aus Industriemitteln gedeckt. Im Verbund mit Forschern aus Düsseldorf und Heidelberg wird eine systembiologische Analyse intrinsischer und extrinsischer Alterungsprozesse am Modell humaner Hautfibroblasten durchgeführt. Das IUF ist hierbei federführend verantwortlich für die Generierung einer Biobank menschlicher Hautfibroblasten, die aus extrinsisch und intrinsisch gealterter Haut von Freiwilligen unterschiedlicher Altersgruppen gewonnen werden. Zudem werden vom IUF vergleichende Untersuchungen mitochondrialer und epigenetischer Funktionsparameter durchgeführt.

Das Projekt „Untersuchungen zur epigenetischen Regulationsfunktion des Cockayne-Syndrome B Proteins bei extrinsischen Alterungsprozessen“ (initiale Förderung im Rahmen des SFB 728, aktuell durch iBRAIN und zusätzlich Industriemittel) untersucht die Mechanismen, die an vorzeitigen, durch exogene Noxen getriebenen Alterungsprozessen beim Progeroidsyndrom Cockayne Synrom B beteiligt sind. Wir konnten zeigen, dass der durch UV Bestrahlung aggravierte Hautalterungsphänotyp CSB-defizienter Mäuse bzw. humaner Fibroblasten darauf zurückzuführen ist, dass autophagische Prozesse gestört ablaufen. Gemeinsam mit der AG Ventura wurden sehr ähnliche Befunde auch in C. elegans herhoben. Hierauf aufbauend gelang es uns erstmals, einen therapeutischen Ansatz zu identifizieren, mit dessen Hilfe der Phänotyp des Mausmodells korrigiert werden kann. Aktuelle Arbeiten untersuchen die für diesen kurativen Effekt verantwortlichen Mechanismen. Neben einem beschleunigten Hautalterungsphänotyp weisen die betroffenen Patienten zudem neurodegenerative Veränderungen aus. Da diese im Mausmodell nur sehr schwach ausgeprägt sind, werden aktuell aus humane iPS Zellen von CSB Patienten differenzierte humane Neurosphären hergestellt und charakterisiert. Diese Arbeiten werden in enger Kooperation mit der AG Fritsche durchgeführt.

Das Projekt „KAUVIR: Kombination statt Addition: UV und IR Strahlung in der Krebsentstehung und Alterung“ (gefördert durch das BMBF; gemeinsam durchgeführt mit dem Team Dr. Boukamp) beschäftigt sich mit der Wechselwirkung unterschiedlicher Wellenlängenbereiche, die im natürlichen Sonnenlicht enthalten sind und in der menschlichen Haut biologische Reaktionen hervorrufen können. So enthält das Strahlungsspektrum der Sonne UVA, UVB, sichtbares Licht (VIS) und Infrarot (IR) Strahlung, die jeweils spezifische Wirk- und Schädigungsprofile aufweisen. Wir konnten zeigen, dass Kombinationsbestrahlungen von z.B. UV und IR nicht zwingend zu einer Addition der durch Einzelspektren verursachten Veränderungen führen, sondern zu einer unerwarteten dritten und sogar einander neutralisierenden Reaktion. In diesem Projekt wird daher auf unterschiedlichen Ebenen die kombinierte Aktion von UV- bis IR-Strahlung hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit an der Haut untersucht. Durch die Analyse unterschiedlicher Parameter in sowohl 2D- wie auch 3D-organotypischen Kulturen sowie im Mausmodell und in vivo an der menschlichen Haut werden die entsprechenden Wirkungen der Kombinationsbestrahlungen im Vergleich zu den Einzelbestrahlungen auf Ebene zellulärer, genetischer und epigenetischer Ebene untersucht. Gemeinsam mit den AGs Haarmann-Stemmann, Esser und Fritsche werden zudem Untersuchungen zur Bedeutung des AHR in der kutanen Photokarzinogenese, der extrinsischen (UV und PM-getriebenen) Hautalterung, und der Pathogenese von Entzündungsreaktionen in der Haut durchgeführt. Diese Arbeiten werden unterstützt von durch ein Stipendium der Nagoya City University, Japan sowie durch Industriemittel.

Das Projekt "Identifikation von Zellreaktionen mit Relevanz für die Bewertung der Sicherheit moderner Nanomaterialien" (Leitung: Dr. Unfried) befasst sich mit der Erarbeitung und Bereitstellung von Untersuchungssystemen zur Identifikation und Abschätzung der Risiken dieser Materialien für den Menschen. Im Rahmen eines Leibniz-Promotionsprojektes sollen aufbauend auf den komplementären Expertisen des IUF und des INM Leibniz-Instituts für Neue Materialien in Saarbrücken mechanistische Grundlagen zur Etablierung solcher Versuchssysteme erarbeitet werden. Das Projekt ist als integraler Bestandteil des Forschungsverbundes Nanosicherheit der Leibniz-Gemeinschaft mit Forschungsarbeiten in beiden Instituten angelegt.

Das Projekt "Molekulare Mechanismen von Kohlenstoffnanopartikel-induzierter Seneszenz und Alterung ex vivo und in vivo: Die Rolle reaktiver Sauerstoffspezies" ist Teilprojekt eines gemeinsam mit der AG Haendeler eingeworbenen DFG-Einzelantrags. In gemeinsamen Vorarbeiten konnten die beiden Gruppen die Induktion von zellulärer Seneszenz sowohl in Lungenepithelzellen als auch in Endothelzellen nachweisen (Büchner et al., 2013). In dem von Dr. Unfried geleiteten Teilprojekt werden die molekularen Mechanismen der Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies durch umweltrelevante Kohlenstoffpartikel in primären humanen Lungenepithelzellen untersucht. Die Bedeutung dieser Ereignisse für die zelluläre Seneszenz und die Entstehung von Alternsphänotypen der Lunge werden sowohl in der Zellkultur als auch im geeigneten Tiermodell validiert.

Service

Die AG Krutmann betreut innerhalb des IUF gemeinsam mit Frau Priv.-Doz. Dr. S. Grether-Beck die „Human in vivo studies“ (Leitung: Prof. Dr. J. Krutmann, Priv.-Doz. Dr. S. Grether-Beck).

Kooperationen

IUF-intern:
AG Esser
AG Fritsche
AG Haendeler
AG Schikowski
AG Schins
AG von Mikecz
AG Haarmann-Stemmann
AG Ventura
AG Weighardt

National:
Prof. Mark Berneburg, Universitätsklinikum Regensburg
Dr. Annette Kraegeloh, INM – Leibniz-Institut für Neue Materialien, Saarbrücken und Leibniz-Forschungsverbund Nanosicherheit
Dr. Harald Jungnickel, Bundesinstitut für Risikobewertung, Berlin
Dr. Ingrid Haußer-Siller, Universitätsklinikum Heidelberg

International:
Prof. Jean-Marc Egly, University of Strasbourg, Frankreich
Dr. Ivana Fenoglio, PhD, Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Torino, Italy
Dr. Fernando Larcher, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), Madrid, Spanien
Dr. Sijia Wang, PICB, Shanghai, China

Ausgewählte Publikationen

Kroker M, Sydlik U, Autengruber A, Cavelius C, Weighardt H, Kraegeloh A, Unfried K: Preventing carbon nanoparticle-induced lung inflammation reduces antigen-specific sensitization and subsequent allergic reactions in a mouse model. Part Fibre Toxicol 12(1): 20, 2015. [pubmed] (open access)

Sydlik U, Peuschel H, Paunel-Görgülü A, Keymel S, Krämer U, Weissenberg A, Kroker M, Seghrouchni S, Heiss C, Windolf J, Bilstein A, Kelm M, Krutmann J, Unfried K: Recovery of neutrophil apoptosis by ectoine: a new strategy against lung inflammation. Eur Respir J 41(2): 433-442, 2013. [pubmed]

Kamenisch Y*, Fousteri M*, Knoch J, von Thaler AK, Fehrenbacher B, Dolle M, Kuiper R, Majora M, Schaller M, van Steeg H, Röcken M, Krutmann J*, Mullenders LH*, Berneburg M: Proteins of nucleotide and base excision repair pathways interact in mitochondria to protect from loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging. J Exp Med 207(2): 379-390, 2010. (* equal contribution) [pubmed] (open access)

Fritsche E, Schäfer C, Bernsmann T, Calles C, Wurm M, Hübenthal U, Cline J E, Schroeder P, Rannug A, Klotz L O, Fürst P, Hanenberg H, Abel J, Krutmann J: Lightening up the UV response by identification of the Arylhydrocarbon Receptor as a cytoplasmatic target for ultraviolet B radiation. Proc Natl Acad Sci USA 104(21): 8851-8856, 2007. [pubmed] (open access)

Schwarz A, Ständer S, Berneburg M, Böhm M, Kulms D, van Steeg H, Große-Heitmeyer K, Krutmann J, Schwarz T: Interleukin-12 suppresses ultraviolet radiation-induced apoptosis by inducing DNA repair. Nature Cell Biol 4(1): 26-31, 2002. [pubmed]

Grether-Beck S, Bonnizi G, Felsner I, Timmer A, Schmitt-Brenden H, Sies H, Johnson JP, Piette J, Krutmann J: Non-enzymatic triggering of the ceramide signaling cascade by solar ultraviolet A radiation. EMBO J 19(21): 5793-5800, 2000. [pubmed] (open access)

Stege H, Roza L, Vink AA, Grewe M, Ruzicka T, Grether-Beck S, Krutmann J: Enzyme plus light therapy to repair DNA damage in ultraviolet-B-irradiated human skin. Proc Natl Acad Sci USA 97: 1790-1795, 2000. [pubmed] (open access)