AG Heuer: Umweltinduzierte Disruption endokriner Systeme

Das Team (leider ohne Markus) auf der 1. Internationalen Konferenz des SPP1629 THYROID TRANS ACT in Bremen; von links: Sivaraj, Heike, Steffen, Denica, Frederike, Jiesi (Dezember 2014)

Arbeitsgruppenleiterin:
Dr. rer. nat. Heike Heuer tl_files/bilder/mail.gif CV
Telefon: 0211-3389-210 (Büro); -212 (Labor)

Postdocs:
Boyka Markova, PhD tl_files/bilder/mail.gif
Sivaraj Mohana Sundaram, PhD tl_files/bilder/mail.gif

Doktoranden:

Jiesi Chen, MSc tl_files/bilder/mail.gif
Frederike Kramer, MSc tl_files/bilder/mail.gif
Denica Doycheva, MSc tl_files/bilder/mail.gif

Technische Assistenz:
Markus Korkowski, TA

Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe Heuer beschäftigt sich mit der übergeordneten Fragestellung, welchen Einfluss die Hormone der Schilddrüse (Thyroid Hormone, TH) auf die Entwicklung und Alterung des zentralen Nervensystems ausüben und welche Umwelt-Faktoren bzw. Noxen die Wirkung dieser Hormone beeinträchtigen. Dabei stehen sog. TH-Transporter im Mittelpunkt unseres Forschungsinteresses, da diese Transporter essenzielle Faktoren für die zelluläre Aufnahme von TH und somit für die Aktivierung von TH-Rezeptoren darstellen.

Inaktivierende Mutationen im TH-Transporter MCT8 führen zu einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung, dem sog. Allan-Herndon-Dudley Syndrom (AHDS). Durch zell-spezifische Inaktivierung dieses Transporters in der Maus möchten wir die exakten pathogenen Mechanismen dieses Krankheitsbildes ergründen und darüber hinaus therapeutische Ansätze im Maus-Modell entwickeln. Ein weiterer wichtiger Forschungsschwerpunkt stellt die Fragestellung dar, welche Toxine MCT8 und andere TH-Transporter direkt bzw. indirekt inhibieren und somit die Wirkungen von TH in gewebespezifischer Weise beeinträchtigen. Zu diesem Zweck planen wir, entsprechende in vitro Screening-Systeme aufzubauen.

Des Weiteren beschäftigt sich unsere AG mit dem „anti aging“ Hormon Klotho. Klotho defiziente Mäuse zeigen diverse Symptome einer vorzeitigen Alterung und eine stark verkürzte Lebensspanne. Durch die Analyse von Mäusen mit zell-spezifischer Klotho-Deletion möchten wir u. a. die zentralnervösen Funktionen dieses Hormons näher untersuchen und die Auswirkungen einer Klotho-Defizienz auf die neuroendokrinen Achsen bestimmen.


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Die Entwicklung der cerebellaren Purkinje Zelle (hier dargestellt in einer organotypischen Schnittkultur nach Transfektion mit einem GFP kodierenden Plasmid) ist von einer ausreichenden Versorgung mit Thyroid Hormonen abhängig.




Ausgewählte Projekte

1. Physiologische Funktionen von Thyroid Hormon Transportern

Ein Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe beinhaltet die Erforschung des Einflusses von Thyroid Hormonen auf die Entwicklung und Alterung des Zentralen Nervensystems. Wir untersuchen insbesondere die (patho-) physiologischen Funktionen sog. TH-Transporter, die bei der Aufnahme von TH in Zellen eine zentrale Rolle spielen. Zu diesem Zweck analysieren wir, finanziell unterstützt durch die DFG, mit histologischen, molekularbiologischen und verhaltensbiologischen Methoden Mäuse, in denen definierte TH-Transporter in spezifischen Zellen ausgeschaltet sind. Des Weiteren untersuchen wir, inwieweit die Funktion dieser Thyroid Hormon Transporter durch Umwelttoxine beeinträchtigt wird und welche Folgen diese Inhibierung auf die Gehirn-Entwicklung bzw. auf die Funktion peripherer Organe wie z. B. Leber und Niere ausübt.

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Bild-Legende: Darstellung der Expression des TH Transporters Mct8 in Gehirn-Schnitten der Maus mittels der Methode der in situ Hybridisierung (links) und Immunfluores- zenzfärbung (rechts). NeuN ist ein nucleärer Marker für postmitotische Neurone.


2. Das Allan-Herndon-Dudley Syndrom: Aufklärung der pathogenen Mechanismen und Evaluierung von Therapieansätzen

Inaktivierung des TH-Transporters MCT8 führt beim Menschen zu einer schweren Form der psychomotorischen Retardierung und zu anormalen TH-Konzentrationen im Blut (Allan-Herndon-Dudley Syndrom). Zur Erforschung dieser seltenen Erkrankung haben wir ein Maus-Modell generiert, welches die Symptome der Patienten widerspiegelt. Mithilfe dieses Tiermodells möchten wir erforschen, ob durch die Gabe von TH ähnlichen Substanzen die Gehirn-Entwicklung wie auch die zirkulierenden TH-Konzentrationen normalisiert werden können. Dieses Projekt wird im Rahmen des E-Rare-Verbundes "THYONERVE" durch das BMBF gefördert und in Zusammenarbeit mit Dr. L. Appelbaum (Israel) und Prof. J. Bernal (Madrid) bearbeitet.

Kooperationen

IUF-intern:
AG Fritsche

National:
Dr. C. Kaether, Dr. H. Morrison, Dr. J. von Maltzahn, Prof. R. Bauer, Prof. C. Hübner (Jena), Prof. J. Mittag (Lübeck)

International:
Prof. T. J. Visser, Dr. W. E. Visser, Dr. A. Boelen (Niederlande)
Prof. V. M. Darras (Belgien), Dr. L. Appelbaum (Israel), Prof. J. Bernal (Madrid)

Ausgewählte Publikationen

Mayerl S, Müller J, Bauer R, Richert S, Kassmann CM, Darras VM, Buder K, Boelen A, Visser TJ, Heuer, H: Transporters MCT8 and OATP1C1 maintain murine brain thyroid hormone homeostasis. J Clin Invest 124(5): 1987-1999, 2014. [pubmed] (open access)

Müller J, Mayerl S, Visser TJ, Darras VM, Boelen A, Frappart L, Mariotta L, Verrey F, Heuer H: Tissue-specficic alterations in thyroid hormone homeostasis in combined Mct8 and Mct10 deficiency. Endocrinology 155: 315-325, 2014. [pubmed] (open access)

Kersseboom S*, Horn S*, Visser WE, Chen J, Friesema EC, Vaurs-Barrière C, Peeters RP, Heuer H#, Visser TJ#: In vitro and mouse studies support therapeutic utility of triiodothyroacetic acid in MCT8 deficiency. Molecular Endocrinology 28: 1961-1970, 2014. (*,# equal contribution) [pubmed]

Groba C, Mayerl S, van Mullem AA, Visser TJ, Darras VM, Habenicht A J, Heuer H: Hypothyroidism compromises leptin production and hypothalamic leptin signaling in mice. Molecular Endocrinology 27: 586-597, 2013. [pubmed] (open access)

Trajkovic M, Visser TJ, Mittag J, Horn S, Lukas J, Darras VM, Raivich G, Bauer K, Heuer H: Abnormal thyroid hormone metabolism in mice lacking the monocarboxylate transporter 8. J Clin Invest 117: 627-635, 2007. [pubmed] (open access)