AG Haendeler: Heisenberg-Gruppe – umweltinduzierte kardiovaskuläre Degeneration



Arbeitsgruppenleiterin:
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Jojo (Judith) Haendeler, Heisenberg-Professorin tl_files/bilder/mail.gif CV
Telefon: 0211-3389-291

Core Unit Leitung:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Yogi (Joachim) Altschmied, S2-Labor tl_files/bilder/mail.gif , -291/-315
Dr. rer. nat. Sabine Metzger, Massenspektrometrie tl_files/bilder/mail.gif

Postdocs:
Dr. rer. nat. Nilo Ale-Agha tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Karin Aufenvenne tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Nadine Dyballa-Rukes tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Stefanie Kohlgrüber tl_files/bilder/mail.gif

Doktoranden:
Philipp Jakobs, MSc (Stipendiat) tl_files/bilder/mail.gif
Kirsten Jander, MSc (Stipendiatin) tl_files/bilder/mail.gif
Mark Zurek, cand. med. (Stipendiat)

Technische Assistenz:
Christine Goy, Labormanagerin tl_files/bilder/mail.gif
Olaf Eckermann, stellvertretender Labormanager tl_files/bilder/mail.gif
Florian von Ameln, BTA tl_files/bilder/mail.gif

Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe Haendeler beschäftigt sich mit der Aufklärung molekularer Mechanismen, die umweltinduzierten Alterungsprozessen und Erkrankungen des kardiovaskulären und kardiopulmonalen Systems zugrunde liegen. Hierbei werden die folgenden vier übergeordneten Teilprojekte untersucht:

1. die Funktion und Regulation der Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) im Zellkern und in den Mitochondrien ex vivo und in vivo,

2. die Regulation von Thioredoxin-1 (Trx-1), die Identifikation neuer Bindungspartner dieses Proteins und deren Funktionen im Herz-Kreislauf-System,

3. die Funktion und Regulation von Transkriptionsfaktoren, im Besonderen Grainyhead-like 3 (GRHL3) und Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR), im Herz-Kreislauf-System,

4. der Einfluss von Lauftraining, Ernährung und ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln auf das kardiovaskuläre und kardiopulmonale System.

Projekte

Ein Teilaspekt von Teilprojekt 1 hat die Aufklärung der Regulation und Funktion der Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) durch extrinsische Faktoren zum Gegenstand. Von besonderem Interesse ist hierbei die Aufklärung der Mechanismen, die für den nukleären Export der TERT von Bedeutung sind, da hierdurch vorzeitige Alterungsprozesse induziert werden können. Diese Arbeiten wurden und werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft in Einzelprojekten gefördert (HA2868/2-3; HA2868/6-1). Außerdem wird in dem Teilprojekt 1 die Fragestellung untersucht, welche Funktion die Lokalisation der TERT in den Mitochondrien für den Alterungsprozess und Alters-assoziierte Erkrankungen hat. Diese Arbeiten sind sowohl für kardiovaskuläre und kardiopulmonale als auch für Hautalterungsprozesse, die durch Umweltfaktoren hervorgerufen werden, von unmittelbarer Bedeutung. Um die Organell-spezifischen Funktionen von TERT untersuchen zu können, wurden in der Arbeitsgruppe Haendeler Zellen und Mäuse generiert, die TERT nur noch im Zellkern oder in den Mitochondrien enthalten. Mit Hilfe dieser einmaligen Zellen und Tiere kann erstmals aufgeklärt werden, welchen Einfluss TERT in dem jeweiligen Organell auf Alterungsprozesse und Alters-assoziierte Erkrankungen hat und welche spezifischen präventivmedizinischen Maßnahmen sich daraus ergeben. Gefördert wurden und werden diese Arbeiten durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen von Einzelprojekten (HA2868/6-1; HA2868/9-1; AL288/2-1) und Verbundprojekten (SFB 728, TP B5).

Das Teilprojekt 2 „Regulation von Thioredoxin-1 (Trx-1) in Endothelzellen“ beschäftigt sich mit der Regulation der Oxidoreduktase Trx-1 durch reaktive Sauerstoffspezies, deren Generierung durch eine Reihe von Umweltfaktoren hervorgerufen wird. Zudem wird in diesem Projekt die Regulation von vaskulären Funktionen durch die Wechselwirkungen von Trx-1 mit multiplen Interaktionspartnern im Zytosol und im Nukleus untersucht. Weiterhin weisen präliminäre Daten darauf hin, dass Kohlenstoffnanopartikel die Proteinmenge von Trx-1 sowohl in Endothelzellen als auch in Lungenepithelzellen (Kooperation mit der AG Krutmann/Unfried) reduzieren. Daher ist das langfristige Ziel zu untersuchen, ob Trx-1 präventivmedizinisch eingesetzt werden kann. Erste Befunde in Kooperation mit der AG Krutmann zeigten, dass Gabe von Trx-1 der Veränderung von dermalen Fibroblasten durch UV Strahlung entgegenwirken kann. Alle diese Arbeiten wurden und werden durch die Forschungskommission der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf sowie in Einzel- und Verbundprojekten der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert (HA2868/3-2; HA2868/3-3; IRTG1902 TP2).

Im Rahmen des Teilprojekts 3 „Funktion und Regulation von Transkriptionsfaktoren, im Besonderen Grainyhead-like 3 (GRHL3) und Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR), im Herz-Kreislauf-System“ wird die Rolle dieser Transkriptionsfaktoren in der durch externe Faktoren veränderte Endothelfunktion ex vivo und in vivo untersucht. Ein entscheidender Mediator der Endothel- und somit Gefäßfunktion ist Stickstoffmonoxid (NO), dessen Spiegel sowohl durch den Alterungsprozess als auch durch Umwelteinflüsse erheblich beeinflusst werden. Da GRHL3 und AhR in Endothelzellen einen gegenläufigen Einfluss auf die NO-Bioverfügbarkeit haben, ist der Schwerpunkt des Teilprojekts die Definition und detaillierte Charakterisierung der regulatorische Netzwerke, in die diese beiden Transkriptionsfaktoren eingebunden sind. Das langfristige Ziel ist es Interventionspunkte zu identifizieren, die es ermöglichen Gefäßfunktionen aufrecht zu erhalten oder zu verbessern. Dieses Teilprojekt wurde und wird gefördert durch die Forschungskommission der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und Verbundprojekte der Deutschen Forschungsgemeinschaft (GRK1089; GRK1033 TP3; IRTG1902 TP1).

Ein Teilaspekt des Teilprojekts 4 beschäftigt sich mit den protektiven Effekten von mitochondrial lokalisierten Proteinen in der subakuten Phase nach Myokardinfarkt. Zudem wird der Effekt von Kaffeegenuss/Koffein auf das kardiovaskuläre System ex vivo und in vivo und der Einfluss von freiwilligem Lauftraining nach Myokardinfarkt auf die Telomerase und die Mitochondrien untersucht. Alle diese Projekte beschäftigen sich direkt mit molekular-präventivmedizinischen Mechanismen. Diese Projekte wurden und werden in ortsgebundenen DFG-finanzierten Verbundprojekten mit Arbeitsgruppen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und auch überregional in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum des Saarlandes und der Charité Berlin gefördert (SFB 612; SFB 1116; Förderung des Saarlandes; Corona Stiftung). Des Weiteren beschäftigt sich Teilprojekt 4 mit den molekularen Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen. Hierbei wird insbesondere die Bedeutung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies für durch den Alterungsprozess hervorgerufene Dysfunktion des kardiovaskulären Systems untersucht. Das übergeordnete Forschungsziel ist die Entwicklung innovativer molekularer Präventionsstrategien, mit denen umwelt- und alterungsbedingte Störungen der kardiovaskulären Funktionen vermieden werden können. Diese Arbeiten werden vom Transatlantic Network of Excellence der Leducq Foundation und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft in der Sachbeihilfe DO602/9-1 gefördert. Ein weiterer Teilaspekt des Teilprojekts 4 ist die Rolle von ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln bei kardiovaskulären und kardiopulmonalen Alterungsprozessen in Zusammenarbeit mit der AG Krutmann/Unfried. In diesem Gemeinschaftsprojekt wird der Einfluss von ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln auf das kardiovaskuläre und kardiopulmonale System ex vivo und in vivo untersucht. Das übergeordnete Forschungsziel ist die erstmalige Aufklärung der von ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln direkt in Lunge und Gefäß ausgelösten molekularen Mechanismen, um damit innovative molekulare Präventionsstrategien zu entwickeln, die helfen, dieser unvermeidbaren Belastung entgegenzuwirken. Diese Arbeiten wurden und werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert (HA2868/6-1; HA2868/11-1; UN110/4-1). 

Service

Die AG Haendeler betreut innerhalb des IUF die Core Units S2 Labor Gurlittstrasse (Leitung: PD Dr. Joachim Altschmied), Massenspektrometrie (Leitung: Dr. Sabine Metzger, Junior PI: Dr. Nadine Dyballa-Rukes) und Fluoreszenzmikroskopie Gurlittstrasse (Dr. Nilo Ale-Agha).

Kooperationspartner

IUF-intern: AG Krutmann/Team Unfried; AG Esser; AG Haarmann-Stemmann; AG Schins; AG Schikowski; AG Ventura.

National: Prof. Kelm, Prof. Goedecke, Prof. Boege, Prof. Martin, Prof. Schaal, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf; Prof. Rassaf, Universitätsklinikum Essen; Prof. Laufs, Prof. Maack, Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Doenst, Universitätsklinikum Jena; Prof. Klotz, Universität Jena; Prof. Endres, Charité Berlin.

International: Prof. Gnaiger, Universität Innsbruck, Österreich; Dr. Saretzki, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK; Prof. Shah, Kings College London, UK; Prof. Kass, Johns Hopkins University, Baltimore, USA; Prof. Leitinger, Prof. McNamara, University of Virginia, Charlottesville, USA, Prof. Winkler, National University of Singapore.

Ausgewählte Publikationen

Farrokh S*, Brillen A-L*, Haendeler J, Altschmied J#, Schaal H#: Critical regulators of endothelial cell functions: for a change being alternative. Antioxid Redox Signal 22(14): 1209-1211, 2015. (*,# equal contribution) [pubmed]

Haendeler J, Mlynek A, Büchner N, Lukosz M, Graf M, Güttler C, Jakob S, Farrokh S, Kunze K, Goy C, Guardiola-Serrano F, Schaal H, Cortese-Krott M, Deenen R, Köhrer K, Winkler C, Altschmied J: Two isoforms of Sister-of-Mammalian-Grainyhead have opposing functions in endothelial cells and in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33(7): 1639-1646, 2013. [pubmed]

Zschauer T-C, Kunze K, Jakob S, Haendeler J*, Altschmied J*: Oxidative stress induced degradation of Thioredoxin-1 and apoptosis is inhibited by Thioredoxin-1/actin interaction in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(3): 650-656, 2011. (* equal contribution) [pubmed]

Büchner N*, Altschmied J*, Jakob S, Saretzki G, Haendeler J: Well-known signalling proteins with new functions in the nucleus and mitochondria. Antioxid Redox Signal 13(4): 551-558, 2010.(* equal contribution) [pubmed]

Werner C, Fürster T, Widmann T, Pöss J, Roggia C, Hanhoun M, Scharhag J, Büchner N, Meyer T, Kindermann W, Haendeler J, Böhm M, Laufs U: Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation 120(34): 2438-2447, 2009. [pubmed] (open access)

Haendeler J, Hoffmann J, Tischler V, Berk BC, Zeiher AM, Dimmeler S: Redox regulatory and anti-apoptotic functions of thioredoxin depend on S-nitrosylation at cysteine 69. Nat Cell Biol 4(10): 743-749, 2002. [pubmed]