AG Fritsche: Umwelttoxikologische Risikoabschätzung und humane Sphärenmodelle

Arbeitsgruppenleiterin:
Univ.-Prof. Dr. med. Ellen Fritsche tl_files/bilder/mail.gif CV
Telefon: 0211-3389-217

Postdocs:
Dr. rer. nat. Janette Goniwiecha tl_files/bilder/mail.gif
Dr. rer. nat. Julia Tigges (zusammen mit AG Krutmann) tl_files/bilder/mail.gif

Doktoranden:
Dr. Mohamed Elgamal, MSc tl_files/bilder/mail.gif
Jördis Klose, MSc tl_files/bilder/mail.gif
Stefan Masjosthusmann, MSc tl_files/bilder/mail.gif
Laura Nimtz, Diplom Biologin tl_files/bilder/mail.gif

Masterstudenten:
Nils Förster tl_files/bilder/mail.gif
Anna Wellenberg tl_files/bilder/mail.gif
Saskia Wuttke tl_files/bilder/mail.gif

Technische Assistenz:

Farina Bendt, Biologielaborantin tl_files/bilder/mail.gif
Gaby Brockerhoff, Biologisch-Technische-Assistentin tl_files/bilder/mail.gif
Ulrike Hübenthal, Biologielaborantin tl_files/bilder/mail.gif

Forschungsprofil

Für den Großteil der sich im Umlauf befindenden Chemikalien ist ihr entwicklungs-neurotoxisches Potential nicht bekannt. Es besteht internationaler Konsensus, dass neue experimentelle Ansätze erforderlich sind, um mit adäquatem finanziellem und zeitlichem Aufwand experimentelle Daten zu gewinnen, die regulatorische Entscheidungen zur Entwicklungsneurotoxizität (DNT) ermöglichen. Die AG Fritsche hat in den letzten 10 Jahren ein 3D System für die Erfassung des Gefährdungspotentials für DNT entwickelt, das auf Neurosphären von Menschen, Ratten und Mäusen basiert und frühe Entwicklungsprozesse in vitro abbildet. Diese Kulturen sind geeignet, ‚pathway-to-function‘ Analysen im Spezies-spezifischen Kontext durchzuführen. Solche Daten können im Rahmen des Adverse Outcome Pathway (AOP) Konzepts dazu beitragen, in vivo gewonnene Daten von Nagern auf mechanistischer Ebene auf den Menschen zu übertragen. Derzeit fokussiert die AG ihre Arbeiten auf die wissenschaftliche Validierung des Assays mit dem Ziel, seine biologische Applikationsdomäne zu definieren. Des Weiteren entwickelt die AG Algorithmen, mit denen Neurosphären mit High Content Imaging Verfahren (HCA) im mittleren Durchsatz analysiert werden können.

Die AG Fritsche leistet ihren Beitrag zum Forschungsschwerpunkt “Neurotoxikologie” des IUF, indem sie die Entwicklungsperiode als spezifische Lebensphase in neurotoxikologische Studien integriert. Sie arbeitet mit dem am IUF entwickelten in vitro Neurosphären Assay. Im direkten Speziesvergleich adressiert sie dabei das Thema Humanrelevanz, zusätzlich betreibt die Gruppe das Cellomics Array Scan für HCA und hilft bei individuellen Anwenderbedürfnissen anderer Gruppen im IUF, an der Heinrich-Heine-Universität oder externer Labors wie beispielsweise VITO (Belgien).

Projekte

VIP

gefördert durch Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)

Gegenwärtig wird die biologische Applikationsdomäne des „Neurosphären-Assay“ innerhalb einer integrierten Teststrategie für DNT ebenso wie die human-spezifische Zellsignalwege während der NPC-Entwicklung durch die Durchführung von „-omik“ Analysen evaluiert. Weiterhin wird der Einfluss spezifischer Signalwegsinhibitoren und Umweltchemikalien auf den Neurosphären Assay untersucht, um Signalweg-bezogene „Fingerprints“ für DNT zu generieren.

Die wichtigen Kooperationspartner sind Prof. Karl Köhrer (BMFZ, Universitätsklinikum Düsseldorf), Dr. Cornelia Prehn (Helmholtz Zentrum München) und Maria Teresa Colomina (Universität Rovira i Virgili).


Schilddrüsenhormon


gefördert durch die US Environmental Protection Agency (US-EPA, Star Grant) sowie bis Ende 2014 durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

Das Schilddrüsenhormon (Thyroid Hormone – TH) ist der am längsten bekannte Einflussfaktor der Gehirnentwicklung. Es besteht jedoch ein hochgradiger Datenmangel bezüglich des Verständnisses von TH Transport und der spezifischen TH Wirkung innerhalb individueller Gehirnzelltypen. Wir untersuchen zell- und speziestypische Transportwege ebenso wie die TH-Abhängigkeit individueller neuronaler Entwicklungsprozesse im Spezies-spezifischen Zusammenhang. Diese Daten sollen die Grundlage für ein besseres Verständnis von zellulärer TH-Störung durch Umweltchemikalien bilden. Weiterhin sollen sie zum Aufbau von TH-abhängigen AOPs beitragen und dabei helfen, spezifische Assays zu entwickeln um TH-Disruptoren schnell und verlässlich zu identifizieren.

Wichtigste Kooperationspartner sind Prof. Pamela J. Lein (UC Davis, USA), Prof. Thomas Scanlan (Oregon Health & Science University, USA), Tom Knudsen, Kevin Crofton (beide US-EPA), Dr. Heike Heuer und Dr. Joachim Altschmied.


Omnisphero

Für eine effizientere Testung von Chemikalien wird die Verwendung von ‚high content‘ Analysen (HCA) empfohlen. Da die meisten Analyseprogramme speziell für reine Neuronenkulturen bei niedrigen Zelldichten entwickelt worden sind, können heterogene 3D Kulturen mit hohen Dichten nicht mit diesen Programmen evaluiert werden. Daher haben wir die neue Software Omnisphero entwickelt, um relevante Endpunkte im Neurosphären Assay mit hoher Genauigkeit und Präzision zu untersuchen. Omnisphero wurde als benutzerfreundliche Software entwickelt, in dem intuitive, überwacht lernende Algorithmen verwendet werden, die eine schnellere Integration in die täglichen Laborroutinen erlauben (www.omnisphero.com). In Zukunft wird dieses Programm eine automatische Analyse aller relevanten Endpunkte des Neurosphärenmodels erlauben und Analysen von Mechanismen hochkomplexer Endpunkte ermöglichen, wie etwa neurale Migration auf einem Gliazell-Gerüst in vitro.

Hauptkooperationspartner ist Prof. Axel Mosig (Ruhr Universität Bochum).


Molekulare Aspekte der Hautalterung

Die Haut altert sowohl intrinsisch (die rein chronologische Alterung), als auch extrinsisch (beeinflusst durch äußere Faktoren wie z.B. UV-Strahlung). In der extrinsischen Hautalterung findet ein vermehrter Abbau von Kollagen durch das Kollagen-abbauende Enzym Matrixmetalloproteinase-1  (MMP-1) statt, welches sowohl nach UV-Strahlung, als auch nach Zigarettenrauch sowie Fahrzeug-assoziierter Partikelemission (beide enthalten polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzo(a)pyren (B(a)P) auf reguliert wird. Da sowohl UV-Strahlung, als auch B(a)P zu einer intrazellulären Aktivierung des Arylhydrokarbon Rezeptors führen, untersuchen wir die Rolle dieses Moleküls in der extrinsischen Hautalterung.

Hauptkooperationspartner sind Dr. Thomas Haarmann-Stemmann, Dr. Susanne Grether-Beck, Prof. Jean Krutmann, Prof. Petra Boukamp (alle IUF), Prof. Karl Köhrer, Prof. Kai Stühler (beide BMFZ, Universitätsklinikum Düsseldorf), Prof. Monika Schäfer-Korting (FU Berlin), Prof. Jens Fischer (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf), Prof. Fritz Boege (Universitätsklinikum Düsseldorf).


Molekulare Untersuchungen an Patienten mit genetischem Defekt in der Nukleotidexzisionsreparatur unter Anwendung von iPS Zellen

gefördert durch iBrain – Interdisziplinäre Graduiertenschule für Gehirnforschung und translationale Neurowissenschaften an der Heinrich-Heine-Universität

Patienten mit einem genetischen Defekt in der Nukleotidexzisionsreparatur zeichnen sich durch eine hohe Photosensitivität aus. Gleichzeitig weisen sie neurologische Symptome auf, obwohl das zentrale Nervensystem durch die Schädeldecke gegen UV-induzierte DNS-Schäden geschützt ist. Cockayne Syndrome (CS) ist eine solche Krankheit, die durch eine Mutation im Cockayne Syndrome A (CSA) oder B (CSB) Gen ausgelöst wird, wobei die Mehrheit der Patienten einen Defekt im CSB Gen aufweist. Um den Grund für die neurologischen Defekte von CSB zu identifizieren, arbeiten wir mit humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS) von CSB Patienten, die wir in Neurosphären differenzieren und auf Unterschiede in der neuronalen Entwicklung mit gesunden Kontrollen vergleichen.

Hauptkooperationspartner sind Prof. Jean Krutmann (IUF), Prof. Dieter Willbold (FZ Jülich), Prof. James Adjaye (Universitätsklinikum Düsseldorf) und Prof. Jean-Marc Egly (Institut Génétique Biologie Moléculaire Cellulaire, Straßburg).

Politikberatung

Frau Fritsche ist Mitglied der Arbeitsgruppe des Panels ‚Plant Protection Products and their Residues’ (PPR): ‘Scientific Opinion of the PPR Panel investigating experimental toxicology data of pesticides and their potential link to Parkinson's disease and childhood leukaemia’ (European Food Safety Authority, EFSA). Sie ist ebenfalls Mitglied der EU Expertengruppe: Horizon 2020 Advisory Group for health, demographic change and wellbeing (E02942).

Kooperationen

IUF-Intern:
AG Haarmann-Stemmann
AG Haendeler
AG Heuer
AG Krutmann
AG Schins

National:
Prof. Adjaye, Universitätsklinikum Düsseldorf
Dr. Cornelia Prehn, Helmholtz Zentrum München
Prof. Orhan Aktas, Universitätsklinikum Düsseldorf
Prof. Karl Köhrer, BMFZ, Universitätsklinikum Düsseldorf
Prof. Kai Stühler, BMFZ, Universitätsklinikum Düsseldorf
Prof. Mosig, Ruhr Universität Bochum
Prof. Monika Schäfer-Korting, FU Berlin
Prof. Jens Fischer, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Prof. Fritz Boege, Universitätsklinikum Düsseldorf

International:
Prof. Egly, IGBMC Straßburg, Frankreich
Prof. Pamela J. Lein, UC Davis, California, USA
Dr. Anna Bal-Price, JRC Joint Research Center European Commission, Brüssel, Belgien (Kooperationspartner für AOPs, EFSA)
Tom Knudsen, Environmental Protection Agency, USA
Kevin Crofton, Environmental Protection Agency, USA
Hilda Witters, VITO, Belgien
Maria Teresa Colomina, Universität Rovira i Virgili
Prof. Thomas Scanlan, Oregon Health & Science University, USA

Ausgewählte Publikationen

Bal-Price A, Crofton KM, Sachana M, Shafer TJ, Behl M, Forsby A, Hargreaves A, Landesmann B, Lein PJ, Louisse J, Monnet-Tschudi F, Paini A, Rolaki A, Schrattenholz A, Suñol C, van Thriel C, Whelan M, Fritsche E: Putative adverse outcome pathways relevant to neurotoxicity. Crit Rev Toxicol 45(1): 83-91, 2015. [pubmed]

Gassmann K, Schreiber T, Dingemans MM, Krause G, Roderigo C, Giersiefer S, Schuwald J, Moors M, Unfried K, Bergman Å, Westerink RH, Rose CR, Fritsche E: BDE-47 and 6-OH-BDE-47 modulate calcium homeostasis in primary fetal human neural progenitor cells via ryanodine receptor-independent mechanisms. Arch Toxicol 88(8): 1537-1548, 2014. [pubmed]

Tigges J, Weighardt H, Wolff S, Götz C, Förster I, Kohne Z, Huebenthal U, Merk HF, Abel J, Haarmann-Stemmann T, Krutmann J, Fritsche E: Aryl hydrocarbon receptor repressor (AhRR) function revisited: repression of CYP1 activity in human skin fibroblasts is not related to AhRR expression. J Invest Dermatol 133(1): 87-96, 2013. [pubmed]

Schreiber T, Gassmann K, Götz C, Hübenthal U, Moors M, Krause G, Merk HF, Nguyen NH, Scanlan TS, Abel J, Rose C, Fritsche E: Polybrominated Diphenyl Ethers Induce Developmental Neurotoxicity in a Human in Vitro Model: Evidence for Endoctrine Disruption. Environ Health Perspect 118(4): 572-578, 2010. [pubmed] (open access)

Gassmann K, Abel J, Bothe H, Haarmann-Stemmann T, Merk HF, Quasthoff KN, Rockel TD, Schreiber T, Fritsche E: Species-specific differential AhR-expression protects human neural progenitor cells against developmental neurotoxicity of PAHs. Environ Health Perspect 118: 1571–1577, 2010. [pubmed] (open access)