AG Esser: Rolle des AhR in der Immuntoxikologie

Immunhistologische Mikroskopaufnahmen der Epidermis einer Maus
Immunhistologische Mikroskopaufnahme der Epidermis einer Maus (links) und einer AhR-defizienten Maus (rechts) [grün gefärbt sind hautspezifische γδ-T-Zellen, rot gefärbt sind Langerhans-Zellen, d.h. die dendritischen Zellen der Epidermis]

Arbeitsgruppenleiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Charlotte Esser tl_files/bilder/mail.gif CV

Forschungsprofil

Die Arbeitsgruppe Esser beschäftigt sich seit langem mit der Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors (AhR) in der Immuntoxikologie und untersucht dessen Rolle in der Differenzierung, Funktion und Mobilität lymphatischer Zellen in den Barriereorganen Haut und Darm. Der AhR ist ein Transkriptionsfaktor, der chemische Signale der Umwelt in die Zellen vermittelt, die sich entsprechend anpassen können. Beispielsweise regulieren Zellen als Antwort auf AhR-Aktivierung Enzyme auf, die Chemikalien abbauen können. Der AhR-Signalweg wird darüber hinaus in der normalen Differenzierung von Zellen, darunter auch Immunzellen, verwendet. Die AG Esser konnte im Mausmodell erstmals zeigen, dass der AhR notwendig für die Reifung und Immunfunktionen hauttypischer Immunzellen (Langerhanszellen, γδ-T-Zellen) ist und im Darm bei Exposition mit dem toxischen AhR-Liganden 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin die orale Toleranz beeinflusst, die vor unerwünschten Immunreaktionen auf harmlose Nahrungsproteine schützt. Aufbauend auf diesen Arbeiten sind derzeit (i) die Rolle des AhR für die Hautbarriere und invariante γδ-T-Zellen in der Haut und (ii) Immunstimulation und Immunsuppression via den AhR Schwerpunkte der AG, die sich teils überlappen und ergänzen. Zur Aktivierung des AhR werden u.a. UV-Strahlung und Nahrungsmittelinhaltsstoffe wie das Indol-3-Carbinol verwendet. Im Übrigen werden in der AG generierte, spezifische AhR-defiziente Mausmodelle insbesondere auch in Kooperation mit den AG’s Haarmann-Stemmann und Krutmann untersucht, um die immunologischen Funktionen und das präventivmedizinische/therapeutische Potential des AhR experimentell zu untersuchen.

Projekte

1. Barrierefunktion der Haut

Die Haut und besonders die Epidermis stehen als äußerste Barriere im ständigen Wechselspiel mit der Außenwelt und sind aktiv in die Immunantwort eingebunden. Störungen der Barrierefunktion der Haut können ernste gesundheitliche Folgen haben. Die Haut ist immer von vielen Mikroorganismen besiedelt. Zusammengefasst nennt man dies das „Microbiom“ und es gibt zunehmend Hinweise für dessen – positive – gesundheitliche Bedeutung. So sind Schuppenflechte oder atopische Dermatitis Krankheiten, die mit Störungen der Hautbarriere und einer geänderten Zusammensetzung des Mikrobioms einhergehen. Forschung des IUF hat gezeigt, dass der AhR in allen Zellarten der Haut stark ausgeprägt wird. Das Fehlen des AhR führt in Mäusen zu funktionellen Veränderungen und Fehlen verschiedener Immunzellarten der Haut. Es liegt auf der Hand, dass ein Fehlen des AhR auch für die Hautbarriere und die antibakterielle Kontrolle durch Immunzellen der Haut relevant sein kann. Es gibt bisher keine Arbeiten hierzu. In unserem Projekt zur Hautbarriere und zum Hautmikrobiom untersuchen wir die Rolle des AhR für die Hautbarriere und das Hautmikrobiom und ob sich hier Möglichkeiten ergeben, die Hautbarriere zu stärken. Das Forschungsprojekt wird in enger Kooperation mit der AG Krutmann und AG Haarmann-Stemmann durchgeführt.

2. Epidermale γδ-T-Zellen

Die Haut enthält anstelle der „normalen“ variablen T-Zellen mit unterschiedlichster Antigenspezifität, wie sie im gesamten Körper zu finden sind, zusätzlich eine bestimmte Subpopulation von T-Zellen, die im Gegensatz zu den meisten T-Zellen einen etwas anderen Rezeptor ausprägen, den sogenannten gamma-delta (γδ)-Rezeptor. Die Antigenspezifität dieser T-Zellen ist nicht genau bekannt, es sind vermutlich Proteine, die von gestressten Keratinozyten freigesetzt werden können. γδ-T-Zellen sind für die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Haut, für Wundheilung und gegen Tumorentstehung in der Haut sehr wichtig, und kontrollieren insbesondere durch die Ausschüttung der Zytokine IL17 und IL22 bakterielle Infektionen der Haut. Wir fanden, dass in AhR-defizienten Mäusen diese γδ-T-Zellen fast vollständig fehlen, weil sie sich ohne AhR in der Haut nicht halten können. In einem DFG-geförderten Projekt untersuchen wir, wie der Signalweg des AhR die Funktion von γδ-T-Zellen der Epidermis beeinflusst, insbesondere in der gestressten Haut. Wir wollen damit wichtige Erkenntnisse gewinnen, inwiefern die Barrierefunktion und Immunregulation durch γδ-T-Zellen über das AhR-Signalsystem gestärkt bzw. beeinflusst werden kann. Kooperationen im Rahmen des Projektes bestehen mit der AG Weighardt. Das Projekt wird von der DFG gefördert  (Projekt ES103/7).

3. Orale Toleranz

Es ist lebensnotwendig, dass die Zellen des Immunsystems, die am Darm angesiedelt sind, nur gegen Pathogene vorgehen, aber nicht auf Proteine aus der Nahrung reagieren. Dies nennt man „orale Toleranz“. Im Projekt wird gefragt, welche Rolle der AhR für die orale Toleranz spielt. Diese Frage hat hohe Relevanz im Zusammenhang mit Lebensmittelallergien, der Nutzung oraler Toleranz für die Therapie von Autoimmunerkrankungen und für die Mechanismen entzündlicher Darmerkrankungen. Wir konnten im Mausmodell zeigen, dass die Verfütterung von Dioxin (2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin) vor Auslösen oraler Toleranz dazu führt, dass die danach induzierte orale Toleranz nicht mehr stabil aufrechterhalten werden kann. Wir fragen nun, ob die Toleranz auch post-hoc durchbrochen werden kann, und wie und in welchen Konzentrationen andere AhR-Agonisten als das kaum-abbaubare Dioxin – insbesondere in der Nahrung enthaltene sekundäre Pflanzenstoffe – orale Toleranz beeinflussen. Da viele AhR-Liganden über die Nahrung aufgenommen werden, könnte hier ein Mechanismus für die Entstehung von Lebensmittelallergien liegen. Das Projekt wird von der DFG gefördert (Projekt ES103/6).

4. Regulation des immunsuppressiven Enzyms IDO

Für ein funktionierendes Immunsystem ist es sehr wichtig, dass eine Immunantwort auch wieder gestoppt oder herabreguliert werden kann, um Entzündungen zu beenden oder eine Immunantwort genau anzupassen. Zahlreiche Mechanismen stellen dies in der Regel sicher. Ein wichtiges immunsuppressives Molekül ist das Enyzm IDO. Der AhR kann dieses Enzym regulieren und damit zur wichtigen Immunregulation beitragen. IDO metabolisiert die Aminosäure Tryptophan und die entstehenden Metaboliten (insbesondere Kynurenin) sind wiederum AhR-Liganden. Kynurenine befördern die Entstehung regulatorischer T-Zellen. Tryptophan wird in der Haut durch UV und Licht zu FICZ, einem sehr starken AhR-Liganden umgesetzt. Wir untersuchen das Zusammenspiel von äußeren Signalen, die zur Produktion von IDO durch Immunzellen beitragen und wollen weiter aufklären, was die entsprechenden Folgen für allergische und entzündliche Immunreaktionen der Haut sind. Das Projekt wird in enger Kooperation mit der AG Weighardt und AG Haarmann-Stemmann durchgeführt und von der DFG gefördert  (Projekt ES103/5).

Service

Die AG Esser betreut die zentrale FACS- und Cell Sorting-Unit des IUF (Leitung: Prof. Dr. C. Esser).

Kooperationen

IUF-intern:
AG Haarmann-Stemmann
AG Haendeler
AG Krutmann
AG Ventura
AG Weighardt

National:
Prof. Irmgard Förster, Universität Bonn,
Prof. Jan Hengstler, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung, Dortmund (IfADo)
Prof. Karin Loser, Klinik für Hautkrankheiten, Münster
Prof. Wilhelm Bloch, Deutsche Sporthochschule Köln
Prof. Karl Köhrer, Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum an der Universität Düsseldorf

International:
Prof. Raymond Pieters, Universität Utrecht, Niederlande

Ausgewählte Publikationen

Esser C, Rannug A: The Aryl Hydrocarbon Receptor in Barrier Organ Physiology, Immunology, and Toxicology. Pharmacol Rev 67(2): 259-279, 2015. (Review) [pubmed]

Neumann C, Heinrich F, Neumann K, Junghans V, Mashreghi MF, Ahlers J, Janke M, Rudolph C, Mockel-Tenbrinck N, Kühl AA, Heimesaat MM, Esser C, Im SH, Radbruch A, Rutz S, Scheffold A: Role of Blimp-1 in programing Th effector cells into IL-10 producers. J Exp Med 211(9): 1807-1819, 2014. [pubmed]

Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S, Hobeika E, Finke D, Esser C, Diefenbach A.  Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 334(6062): 1561-1565, 2011. [pubmed]

Kadow S, Jux B, Zahner SP, Wingerath B, Chmill S, Clausen BE, Hengstler J, Esser C: Aryl hydrocarbon receptor is critical for homeostasis of invariant gammadelta T cells in the murine epidermis. J Immunol 187(6): 3104-3110, 2011. [pubmed]

Chmill S, Kadow S, Winter M, Weighardt H, Esser C: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin impairs stable establishment of oral tolerance in mice. Toxicol Sci 118(1): 98-107, 2010. [pubmed] (open access)

Jux B, Kadow S, Esser C: Langerhans cell maturation and contact hypersensitivity are impaired in aryl hydrocarbon receptor-null mice. J Immunol 182(11): 6709-6717, 2009. [pubmed] (open access)